肝腫瘤,；  小兒；  肝臟分段,；  肝臟體積,；  肝切除；  精準外科

精準醫(yī)學理念的提出給人類健康,、醫(yī)療帶來革命性的變化,。全面實現(xiàn)精準醫(yī)療有賴于通過系統(tǒng)的臨床醫(yī)學研究、基礎醫(yī)學研究和臨床轉化科學研究,，構建一個精準醫(yī)療理論和技術體系,，這是破解人類面臨的復雜醫(yī)學問題的重要工程。

精準醫(yī)學是由美國科學院,、美國工程院,、美國國立衛(wèi)生研究院及美國科學委員會在2011年共同提出。2015年時任美國總統(tǒng)奧巴馬在美國國情咨文中提出“精準醫(yī)學計劃”,，希望精準醫(yī)學可以引領一個醫(yī)學時代,。它是以個體化醫(yī)療為基礎，隨著基因組測序技術快速發(fā)展以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學的交叉應用而發(fā)展起來的醫(yī)學概念與醫(yī)療模式,。其本質是通過基因組,、蛋白質組等組學技術和醫(yī)學前沿技術，對大樣本人群和特定疾病類型進行生物標志物的分析與鑒定,、驗證與應用,，精確找到疾病原因和治療靶點，對一種疾病不同狀態(tài)和過程進行精確分類,，實現(xiàn)對疾病和特定病人個體化精準治療的目的,，從而提高疾病診斷與治療和預防的水平。但從臨床醫(yī)學的發(fā)展和復雜性考慮,，需要一個更廣義的精準醫(yī)學概念,。

一、從精準肝臟外科到精準醫(yī)學

我國肝膽外科著名學者董家鴻院士早在21世紀初就提出精準肝臟外科的概念,，其核心是“最小創(chuàng)傷侵襲,、最大臟器保護和最佳康復效果”，促使外科手術由傳統(tǒng)經(jīng)驗模式向現(xiàn)代精準外科模式轉變,。精準外科是精準醫(yī)學的一個重要部分,。

精準肝臟外科是精準外科理念在肝臟外科的實踐體現(xiàn),，采用“可視化、可量化,、可控化”的精準肝臟外科核心技術,，充分發(fā)揮影像技術、計算機輔助外科技術,、智能化手術器械及微創(chuàng)外科的優(yōu)勢,，從術前規(guī)劃、術中導航及預防術后肝功能衰竭等方面全方位地概括精準肝臟外科的范式,，達到最大化清除目標病灶,、最大化保護剩余肝臟、最大限度減免手術創(chuàng)傷反應的目標^［1］,。董家鴻院士主編的《精準肝臟外科學》詳細闡述了精準肝臟外科的理論基礎與實踐經(jīng)驗,，奠定了精準外科基礎，也進一步推進了外科手術向精準化發(fā)展,。2018年中文版《精準醫(yī)學》雜志正式問世時,，總編輯董蒨教授即倡導應用廣義精準醫(yī)學的概念，將基因測序,、數(shù)字醫(yī)學,、人工智能、導航技術及生物醫(yī)學工程等先進技術應用于臨床醫(yī)學,、基礎醫(yī)學及轉化醫(yī)學的研究與實踐,，均納入精準醫(yī)學范疇，其目的是使臨床診斷與治療水平不斷觸及新高度,，對臨床醫(yī)學的發(fā)展具有更好的推動作用,。

二、從解剖學肝臟分段到數(shù)字肝臟分段對肝臟復雜變異認知的意義

肝臟解剖是肝切除的基礎,，肝臟分段是分析肝內(nèi)脈管走行,，便于外科醫(yī)師施行肝切除的歸類結果。肝段解剖的概念最早由英國人Francis Glisson于1654年提出,，在20世紀50年代肝臟外科進入解剖學與外科學相結合的時代,，諸多學者通過對肝臟管道鑄形和肝臟解剖進行深入研究，相繼提出Hjortsjo分段,、Healey分段及Couinaud分段等經(jīng)典肝臟分段法,，推動了肝臟外科的迅速發(fā)展^［2］。目前已有10余種肝臟分段法,，其中以Couinaud分段法最經(jīng)典,，在國內(nèi)肝臟外科領域認可度最高。Couinaud分段法是對100余個離體肝臟標本的門靜脈、肝動脈及膽管系統(tǒng)進行解剖,，以門靜脈走行為基礎,，肝靜脈的3個分支為主要分界線，結合肝臟的自然溝,、裂、窩和韌帶,，將肝臟分為8個段,。Couinaud分段法應用最廣泛，但其仍存在局限性^［3?4］,。如近幾年國內(nèi)學者逐漸認識到竜崇正教授的肝臟分段法可能更適合臨床實際,，其是基于二維CT檢查及三維重建圖像的分析，完全按照門靜脈分支進行分段,，其與Couinaud分段最主要差異在肝右前葉^［5］,。Couinaud分段將肝右前葉分為上方的肝Ⅷ段和下方的肝V段，而竜崇正教授則將其分為內(nèi)側的腹側段和外側的背側段兩部分,。隨著精準肝切除概念的提出,，筆者團隊對肝臟分段進行更深入探索，以追求更高的臨床獲益,。

近20年來,，三維重建技術的應用提高了肝臟外科醫(yī)師對肝臟解剖的認知，推動了精準肝切除快速發(fā)展,，使肝切除逐步由模式化段或葉切除轉變?yōu)閭€體化精準切除,。2013年，青島大學附屬醫(yī)院與海信醫(yī)療聯(lián)合研發(fā)Hisense CAS計算機輔助手術系統(tǒng),，筆者團隊利用該系統(tǒng)對正常肝臟進行三維重建,，分析門靜脈和肝靜脈的解剖變異^［6?7］?；? 260例三維重建肝臟脈管分析結果顯示：門靜脈解剖結構復雜多變,，在傳統(tǒng)肝臟分段法基礎上，以門靜脈流域為基礎,，提出新的肝臟分段體系,，即Dong′s肝臟分段法^［8］。其分為4個類型：A型與Couinaud肝臟分段相同（占42.62%）,，B型定義為肝右前支分為3個主要分支（占36.83%）,，C型為肝右后支呈扇形分布（占8.09%），D型為各種特殊變異類型（占12.46%）,。以往簡單的肝臟分段法已經(jīng)無法滿足精準肝切除的需求,，對于每例病人，術者應根據(jù)肝臟內(nèi)血管的個體化解剖差異和腫瘤的特征設計肝切除方案,，實現(xiàn)精準肝切除,。

三,、計算機輔助手術系統(tǒng)助力精準肝臟外科

數(shù)字三維重建已在肝膽胰腫瘤外科廣泛推廣和應用，成為術前規(guī)劃的必要手段,。小兒肝內(nèi)脈管較成人細,，器官體積小，對手術打擊的耐受力差,，因此,，對小兒肝臟外科精準手術提出更高要求。隨著技術不斷革新,，目前計算機輔助手術系統(tǒng)可實現(xiàn)一鍵生成肝臟及其內(nèi)脈管,，極大縮短了重建時間，提高了精準度,，并建立獨立的瀏覽系統(tǒng),，便于實時分析。Hisense CAS是基于小兒增強CT檢查數(shù)據(jù)研發(fā),，在小兒肝臟腫瘤的顯示上更具優(yōu)勢,，尤其是對于壓迫肝門的巨大腫瘤，可清晰顯示腫瘤與血管的關系,，提高了肝臟腫瘤的可切除性,。目前該系統(tǒng)已在國內(nèi)100余家臨床醫(yī)學中心應用于小兒及成人肝、膽,、胰,、胃、腹膜后腫瘤,、肺及泌尿系統(tǒng)疾病的診斷,，取得良好效果^［9］。此外,，術前通過計算機輔助手術系統(tǒng)進行術前規(guī)劃對加快年輕醫(yī)師成長非常有必要,，有助于精準肝臟外科技術的推廣。

術前精準評估肝臟腫瘤的可切除性及安全性至關重要,，肝切除要最大化清除目標病灶,，并最大化保留正常肝臟。術前評估主要包括兩個方面：一是評估腫瘤的可切除性,，術前三維重建可充分了解腫瘤部位,、腫瘤與周圍脈管的解剖關系，并通過模擬切除實現(xiàn)手術規(guī)劃,；二是評估剩余肝臟體積是否能滿足生理需求,，不同年齡患兒的體質量、肝臟體積差別巨大，與成人比較,，術前評估和術中精準切除更困難,，術前肝臟體積的測量提高了手術安全性。

四,、從小兒到成人肝臟體積的分析及臨床意義

肝臟體積反映肝臟的儲備功能,，剩余肝臟體積是評估肝切除手術風險的一項重要指標。根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》,，成人肝切除要求保留正常肝臟>30%的標準肝臟體積,，而肝硬化病人則需保留>40%的標準肝臟體積，術后發(fā)生肝功能衰竭等并發(fā)癥的風險較低^［10］,。小兒肝臟體積隨生長發(fā)育變化差異較大，且小兒肝臟腫瘤的腫瘤體積常遠大于正常肝臟體積,，因此,，了解不同年齡段小兒的正常肝臟體積范圍至關重要。筆者團隊利用Hisense CAS計算機輔助手術系統(tǒng)測算1 456例小兒到成人各年齡分布的肝臟體積（圖1）,，發(fā)現(xiàn)肝臟體積與年齡,、身高和體質量均呈顯著正相關，對小兒肝臟外科具有重要參考價值^{［8,，11］},。小兒肝臟腫瘤總體發(fā)病率低，且較為分散,，既往僅有少數(shù)關于成人肝臟腫瘤的研究納入部分小兒進行分析,，結果存在偏倚^［12］。此外,，肝臟腫瘤患兒多不合并肝硬化,，肝部分切除術后肝臟再生能力遠勝于成人，因此,，采用成人評估剩余肝臟體積的方法并不能滿足小兒肝切除的術前精準評估,。此外，筆者團隊還利用Hisense CAS計算機輔助手術系統(tǒng)對門靜脈左支,、右前支,、右后支流域進行體積測量，為小兒肝臟精準手術提供參考^［13］,。

五,、腹腔鏡和機器人肝臟外科的進步與發(fā)展

微創(chuàng)外科也屬于精準外科的范疇，腹腔鏡肝切除技術日漸成熟,，為肝臟腫瘤病人帶來巨大獲益,。成人肝臟腫瘤在腹腔鏡下實施肝蒂解剖、熒光引導下解剖性肝段切除等具有更多優(yōu)勢，手術創(chuàng)傷小,，術后住院時間顯著縮短,。腫瘤復發(fā)后的二次手術發(fā)現(xiàn)，首次手術實施腹腔鏡肝切除病人腹腔粘連輕,，顯著降低了二次手術難度,。腹腔鏡技術在小兒肝膽外科手術中的應用也逐漸增多。小兒肝臟腫瘤實施腹腔鏡肝切除納入的病例腫瘤多局限于肝段或肝葉內(nèi),，術后恢復順利,，無明顯并發(fā)癥^［14］。

近幾年機器人手術設備發(fā)展迅速,。機器人設備可以融合圖像導航,、定位及遙控操作等各種先進技術，為微創(chuàng)手術提供精準高效的操作平臺,，更適合在狹小空間進行精細解剖和縫合操作,，機器人外科將是精準外科未來發(fā)展的方向之一。達芬奇機器人手術系統(tǒng)在成人肝臟外科應用逐漸推廣,，對于腫瘤位于肝Ⅴ段,、肝Ⅵ段的解剖性肝切除、肝尾狀葉切除,、肝左外葉及半肝切除具有較好的優(yōu)勢,。機器人肝切除具有較多優(yōu)點，三維手術視野,，放大倍數(shù)高,，肝內(nèi)脈管顯露更加清晰，避免離斷肝實質過程中的誤傷,， 便于夾閉及處理,；機械臂穩(wěn)定性好，可過濾手抖的信號,，固定手術視野,，操作更加精確、細致,；在狹小空間內(nèi)的縫合優(yōu)勢,，尤其適用于肝尾狀葉切除，處理肝短靜脈的過程中可充分發(fā)揮其優(yōu)勢,。

小兒肝臟腫瘤的總體發(fā)病率低且具有腫瘤體積大的特性,，小兒腹腔鏡肝腫瘤切除的報道較少，達芬奇機器人手術系統(tǒng)應用于小兒肝臟腫瘤切除尚無報道,。多數(shù)小兒肝臟腫瘤體積大,，腹腔鏡下視野暴露不充分,，而且大體積腫瘤多推壓周圍脈管，小兒肝臟脈管較細,，腹腔鏡下進行血管分離難度較高,，易造成出血或膽汁漏等并發(fā)癥。關于手術方式的選擇,，應始終將安全,、有效的完整切除腫瘤作為外科治療的原則，合理掌握腹腔鏡手術指征,，充分考慮患兒的實際病情和手術醫(yī)師經(jīng)驗,，綜合考慮，慎重選擇,。

六,、小兒精準肝臟外科的發(fā)展

小兒腫瘤性疾病是危害我國小兒及青少年身體健康的主要因素。小兒原發(fā)性肝臟腫瘤在小兒腫瘤中位居第10,，占總發(fā)病率的1%~4%,，在小兒原發(fā)性腫瘤中，惡性腫瘤約占小兒肝臟腫瘤的60%,，常見的為肝母細胞瘤,、肝細胞癌,、惡性肝臟間葉瘤和橫紋肌肉瘤^［15］,。一期手術切除或化療后再手術切除是小兒肝臟腫瘤的首選方案。小兒肝臟腫瘤臨床病理學表現(xiàn)較為特殊,，腫瘤體積巨大,，病理學類型多，部位復雜,，生長較快等,。小兒肝臟腫瘤累及肝門和原發(fā)于肝門部位的比例遠高于成人。當腫瘤累及第一,、第二或第三肝門時,，腫瘤常積壓血管，暴露不充分的情況下易發(fā)生難以控制的大出血,，極具挑戰(zhàn)性,。

小兒精準肝臟外科是在向成人精準肝臟外科不斷學習中取得發(fā)展的。小兒肝臟外科手術中僅有較少部分病例可實施解剖性肝段切除,，更多的病例是在保證手術切緣的情況下實施肝部分切除術,。對于局限于肝段或肝葉的腫瘤，從肝門入路,，選擇性阻斷肝蒂,，確定缺血線后實施解剖性肝段或葉切除,。近幾年隨著腹腔鏡技術的發(fā)展，腹腔鏡下吲哚菁綠熒光染色在確定切肝線及肝實質離斷面具有良好的效果,。已有的研究結果顯示：吲哚菁綠熒光引導腹腔鏡解剖性肝段獲取術應用于小兒活體肝移植,，且安全、可行^［16］,。

對于小兒巨大肝臟腫瘤和累及與肝門關系緊密時,，強調先行解剖第一、第三和第二肝門,，處理準備切除肝葉的相應肝動脈,、肝短靜脈、肝靜脈及膽管后再進行肝臟切除,。肝切除過程中逐一辨清管道走向是又一個關鍵所在,，第二、第三肝門部巨大肝臟腫瘤常使肝靜脈,、腔靜脈受壓移位,，切斷肝靜脈前注意辨清其與下腔靜脈的關系。肝靜脈壁較薄,，肝切除過程中容易出現(xiàn)破口而出血,，由于手術視野不清晰且腫瘤存在，出血點常難以被顯露而使止血不易,，遇到這種情況可暫用紗布壓迫止血,，改從遠離肝靜脈的一側行肝切除，最后再切除肝靜脈面,，待移去腫瘤后止血就變得簡單,、易行。特別是肝右三葉或肝左葉合并肝尾狀葉切除時,，需要極為小心處理肝短靜脈,，有時由于腫瘤巨大，肝短靜脈變得更為粗短,，使手術異常困難,。在正式肝切除時，可在阻斷第一肝門下安全切除腫瘤,，無需行全肝血流阻斷,。小兒肝臟血管及膽管較細且易損傷，肝實質的離斷也需要精細操作,。與成人肝臟比較,，小兒肝臟通常無肝硬化，肝臟質地好,，超聲吸引裝置（cavitron ultrasonic surgical aspirator,，CUSA）在肝實質的離斷優(yōu)勢更加明顯,。相對于小兒肝臟腫瘤內(nèi)的細微脈管，多采用神經(jīng)外科常用的精細CUSA進行肝實質離斷,，發(fā)生誤損傷的比例低,。

對肝臟腫瘤患兒選擇一期切除，還是先行化療待腫瘤縮小后再行二期切除,，是小兒外科醫(yī)師面臨的難題,。對于術前計算機輔助手術系統(tǒng)三維重建，手術規(guī)劃判斷一期腫瘤根治性切除有困難時,，在肝母細胞瘤活組織病理學檢查診斷明確,、且可耐受化療的患兒，可首先采取化療（圖2）,。肝母細胞瘤對化療敏感,，化療常可顯著縮小腫瘤體積,，暴露周邊擠壓的肝內(nèi)脈管,，降低手術風險（圖3）?；純憾嗤瓿?~4個療程的手術前化療后,，可以選擇手術。若診斷不明確,，化療或栓塞化療等可能導致病情的延誤,，不僅增加手術難度和風險，還會導致患兒的不良預后,。對于累及肝門,，但手術前通過清晰,、精準的三維重建影像和相關檢查的綜合判斷認為可以一期切除時則可不進行手術前化療,。肝母細胞瘤患兒影像學上盡管腫瘤巨大，但邊界清楚,，其與肝門的關系常是推擠和壓迫,，而不是浸潤包埋，多可以成功手術切除,。

與成人腫瘤比較,，小兒肝母細胞瘤發(fā)病率高，腫瘤體積巨大,，在化療后腫瘤體積可顯著縮小,，充分顯露出周邊被擠壓的脈管，顯著提高手術安全性及可切除性,。隨著近年新靶向藥物及免疫治療藥物的不斷推出,，成人肝癌實現(xiàn)成功轉化的病例也越來越多,。小兒靶向藥物也在不斷研發(fā)并開展臨床試驗，為無法直接行根治性切除的肝臟腫瘤患兒提供了機會,。

七,、結語

肝臟腫瘤的治療最終將走向精準手術與精準靶向+免疫治療一體的綜合治療。通過三維重建,、圖像導航,、人工智能及藥物靶點篩選等科學技術實現(xiàn)預測,、規(guī)劃,、預防及藥物治療的肝臟腫瘤全程精準管理方案。近幾年影像組學,、病理組學及基因組學等組學分析發(fā)展迅猛,，多組學的融合分析在腫瘤的生物學行為評估及術后預后評估方面具有良好的前景。通過影像組學預測腫瘤的生物學特性,，利用三維重建技術進行以預后為導向的術前規(guī)劃,，配合術中導航實現(xiàn)精準肝切除術；術后病理組學挖掘腫瘤惡性程度相關的組織細胞學特征,，并與基因組學建立關聯(lián),，通過組學融合篩選能顯著延長病人生存的靶向藥物或免疫治療藥物，最終實現(xiàn)全程精準治療,，改善病人的總體生存,。

利益沖突  所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻略