【原】臨床中的細(xì)胞治療（一）：基本概況

干細(xì)胞者說 2021-12-29

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撰文：步步先生

首發(fā)：干細(xì)胞者說

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細(xì)胞療法,，是指把活細(xì)胞送到患者體內(nèi)，調(diào)節(jié),、替換或清除異常細(xì)胞,，從而實(shí)現(xiàn)再生修復(fù)或免疫治療的過程。全球細(xì)胞治療產(chǎn)品分為三類：干細(xì)胞,、血液里的細(xì)胞,，還有組織特異性細(xì)胞（如皮膚細(xì)胞、軟骨細(xì)胞）,。

5年前,，僅僅是間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)數(shù)量就超過所有免疫細(xì)胞數(shù)量之和。而現(xiàn)在正好反過來,，僅僅 T 細(xì)胞臨床試驗(yàn)數(shù)量就超過所有干細(xì)胞試驗(yàn)數(shù)量,。這主要?dú)w功于CAR-T療法的臨床成功。

臨床試驗(yàn)中的各種細(xì)胞療法（共1705項(xiàng)）,。T細(xì)胞臨床研究占主導(dǎo)地位（767項(xiàng)）,，其次是干細(xì)胞（620項(xiàng)）、DC（136項(xiàng)）,、NK細(xì)胞（116項(xiàng)）,、微生物（48項(xiàng)）、紅細(xì)胞（39項(xiàng)）,、單個(gè)核細(xì)胞（27項(xiàng)）和血小板（7項(xiàng)）,。

臨床中的細(xì)胞治療：基本概況

組織特異性細(xì)胞主要用于再生醫(yī)學(xué)和組織工程應(yīng)用，例如,，用于治療燒傷燙傷的自體皮膚細(xì)胞和用于修復(fù)軟骨缺損自體軟骨細(xì)胞支架等等,。雖然這一類也屬于細(xì)胞治療產(chǎn)品，因?yàn)樗鼈兪亲鳛?/span>組織支架而不是單細(xì)胞懸浮液使用,，所以本文暫且不討論這個(gè),。

根據(jù)細(xì)胞類型、一般適應(yīng)癥,、試驗(yàn)階段和細(xì)胞來源，共篩選和分類了1705個(gè)活細(xì)胞治療臨床試驗(yàn),。

臨床試驗(yàn)中細(xì)胞療法的現(xiàn)狀,。

所有細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)，包括血液里的細(xì)胞,、干細(xì)胞和微生物的臨床試驗(yàn),。細(xì)胞類型包括T細(xì)胞、NK細(xì)胞,、單個(gè)核細(xì)胞,、DC、紅細(xì)胞、血小板,、干細(xì)胞和微生物,。適應(yīng)癥包括癌癥、傳染病,、自身免疫病,、非自身免疫性炎癥性疾病、心血管疾病,、移植相關(guān)疾病,、創(chuàng)傷、血液疾病,、退行性疾病,、代謝紊亂等。

血液里的細(xì)胞臨床試驗(yàn)

血液里的細(xì)胞包括白細(xì)胞,、紅細(xì)胞和血小板,。目前市場上只有 T 細(xì)胞和 DC 被批準(zhǔn)為治療產(chǎn)品。大多數(shù)被批準(zhǔn)的T細(xì)胞產(chǎn)品是用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的CAR-T療法,，而DC產(chǎn)品被用作治療實(shí)體癌的腫瘤疫苗,。紅細(xì)胞和血小板雖然不是藥品，但在臨床輸血中廣泛使用,。

1. 白細(xì)胞

在白細(xì)胞臨床試驗(yàn)中,，T細(xì)胞占老大地位（45%），其次是DC（8%）,、NK細(xì)胞（7%）和單個(gè)核細(xì)胞（2%）,。T 細(xì)胞、DC和NK細(xì)胞的主要適應(yīng)癥是癌癥（在T細(xì)胞中占85%,；在DC中占93%,；在NK細(xì)胞中占95%），這一點(diǎn)也不不奇怪,，畢竟它們本身就在抗癌免疫中起著主要作用,。

T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫細(xì)胞，能夠直接清除突變或感染的宿主細(xì)胞,，激活其他免疫細(xì)胞,，并產(chǎn)生細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。
NK細(xì)胞是先天免疫細(xì)胞,，通過顆粒釋放溶解分子和快速產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子來破壞腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞,。
DC是專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞（APC）通過將抗原輸送至引流淋巴結(jié)，并將其呈遞給CTL和Th細(xì)胞來調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫細(xì)胞,。

在癌癥治療中,，T細(xì)胞和NK細(xì)胞用作細(xì)胞毒性藥物,，而DC主要用作癌癥疫苗。從細(xì)胞來源的角度來看,，T細(xì)胞（74%）和DC（87%）主要是自體細(xì)胞治療,，因?yàn)楫愺w細(xì)胞會(huì)增加移植排斥的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然上述白細(xì)胞主要用于治療癌癥,，但也有剩余的單個(gè)核細(xì)胞用于心血管病（39%）和癌癥（29%）,。單個(gè)核細(xì)胞主要是指：單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞,、骨髓單個(gè)核細(xì)胞（BMMC）或外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）,。

單核細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)的循環(huán)細(xì)胞，在炎癥,、感染或損傷時(shí)滲出到組織中,。一旦進(jìn)入組織，它們最終分化為巨噬細(xì)胞,，這是一種駐留在組織中的固有免疫細(xì)胞,，（i）吞噬死亡細(xì)胞、碎片和異物/病原體（ii）調(diào)節(jié)先天性免疫反應(yīng),，以及（iii）維持穩(wěn)態(tài)生長,、修復(fù)和代謝。
骨髓單個(gè)核細(xì)胞是由淋巴細(xì)胞,、髓樣細(xì)胞,、造血干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組成的異質(zhì)性細(xì)胞群。由于它們能夠分化成不同的譜系,，因此在心血管組織再生方面具有重要的臨床應(yīng)用,。
與BMMC類似，PBMC也含有多種細(xì)胞,，包括淋巴細(xì)胞,、單核細(xì)胞和少量DC，主要用于癌癥,。

目前,，單個(gè)核細(xì)胞療法尚未有進(jìn)入第4階段的試驗(yàn)。此外,，單個(gè)核細(xì)胞療法主要使用自體（89%）,，可能是因?yàn)榭山档鸵浦参锱懦夥磻?yīng)和GVHD的風(fēng)險(xiǎn)。

2. 紅細(xì)胞和血小板

紅細(xì)胞和血小板,，常被用作血液病治療和輸血?jiǎng)?chuàng)傷護(hù)理的細(xì)胞療法，分別占細(xì)胞療法試驗(yàn)的2%和不足0.4%,。

通常,。紅細(xì)胞療法用來補(bǔ)充丟失或功能失調(diào)的細(xì)胞,，以維持體內(nèi)平衡。紅細(xì)胞是氧氣和營養(yǎng)向組織細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)者,，也負(fù)責(zé)各大器官間的通信交流,，同時(shí)在調(diào)節(jié)pH值、氧化還原穩(wěn)態(tài)和分子代謝方面發(fā)揮著重要作用,。因此,，紅細(xì)胞完整性和/或數(shù)量的出現(xiàn)問題，可導(dǎo)致嚴(yán)重的病理學(xué)問題,，并增加血管病的發(fā)病率,。同樣，在正常情況下,，血小板通過調(diào)節(jié)止血作用和血管損傷時(shí)的血栓形成而成為血管中的關(guān)鍵元素,。創(chuàng)傷或血液疾病導(dǎo)致的血小板減少（即血小板缺乏）可導(dǎo)致組織出血或傷口失控出血,。

在臨床環(huán)境中,，紅細(xì)胞和血小板治療主要采用異體捐贈(zèng)細(xì)胞（分別為77%和86%）,。盡管如此,，異體紅細(xì)胞的使用需要捐贈(zèng)者和接受者之間的血型匹配,。紅細(xì)胞和血小板臨床試驗(yàn)的工作,，當(dāng)前主要集中在優(yōu)化輸血方案和驗(yàn)證輸血細(xì)胞的耐久性,。

干細(xì)胞臨床試驗(yàn)

目前批準(zhǔn)的干細(xì)胞治療,，包括造血干細(xì)胞（HSC）,、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）以及角膜緣干細(xì)胞（LSC）,。HSC產(chǎn)品主要被批準(zhǔn)用于治療血液疾病。MSCs療法適用于多種疾病,，包括心血管疾病,、移植物抗宿主病（GVHD）、退行性疾病和炎癥性腸病,。唯一的角膜緣干細(xì)胞產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于LSC缺陷,。干細(xì)胞占當(dāng)前細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)的36%。干細(xì)胞治療試驗(yàn),，主要是造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn),，涵蓋了廣泛的適應(yīng)癥。

1. 造血干細(xì)胞（HSC）

造血干細(xì)胞是一種能夠自我更新并分化為成熟血細(xì)胞的多能干細(xì)胞,，形成髓系和淋巴系細(xì)胞,。因此，造血干細(xì)胞移植（HSCT）可用于重建造血和免疫系統(tǒng),，以治療遺傳性和獲得性血液疾病,。在通過清髓治療消除癌細(xì)胞后，HSCT也經(jīng)常用于治療血癌,。而自體HSC或匹配的異體供者HSC是HSCT最理想的候選者,，因?yàn)镚vHD,、移植物排斥和植入綜合征的風(fēng)險(xiǎn)降低，異基因HSC在癌癥治療中具有優(yōu)勢,，因?yàn)樗鼈兛梢哉T導(dǎo)移植物抗腫瘤效應(yīng),。

2. 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）

間充質(zhì)干細(xì)胞也是一種多能干細(xì)胞，能夠體外分化為中胚層（例如軟骨細(xì)胞）,、外胚層（例如神經(jīng)細(xì)胞）和內(nèi)胚層（例如肝細(xì)胞）中的多種細(xì)胞類型,。MSCs在臨床試驗(yàn)上廣泛應(yīng)用于治療退行性疾病、自身免疫疾病,、炎癥疾病和創(chuàng)傷等,。值得注意的是，大多數(shù)MSCs治療試驗(yàn)都處于早期階段,，在第1階段（44%）和第2階段（47%）的數(shù)量幾乎相同,，顯示出它們對(duì)未來細(xì)胞治療范圍的巨大影響潛力。

微生物臨床試驗(yàn)

最近,，微生物療法成為治療感染和癌癥的一類有前途的細(xì)胞療法,。微生物占總試驗(yàn)的3%，主要適應(yīng)癥包括癌癥（44%）,、傳染病（19%）和炎性疾病（13%）,。雖然，代謝紊亂相關(guān)疾病僅占微生物適應(yīng)癥的8%,，但值得一提的是這一獨(dú)特的生態(tài)位,，因?yàn)楹苌儆嗅槍?duì)適應(yīng)癥的開展細(xì)胞治療研究。

微生物通過兩種方式發(fā)揮治療作用機(jī)制：

取代致病菌群以恢復(fù)共生,；
通過基因修飾產(chǎn)生治療性生物分子,。

文末小結(jié)

本文介紹的細(xì)胞療法主要集中在血細(xì)胞（T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞[NK],、紅細(xì)胞[RBC],、樹突狀細(xì)胞[DC]、單個(gè)核細(xì)胞和血小板）和干細(xì)胞（造血干細(xì)胞[HSC],、間充質(zhì)干細(xì)胞[MSCs]和角膜緣干細(xì)胞）,。此外，微生物療法最近成為治療感染和癌癥的有前途的一種細(xì)胞療法,。

細(xì)胞療法是目前臨床前和臨床環(huán)境中研究最多的治療方式之一,，許多細(xì)胞治療產(chǎn)品已獲得批準(zhǔn)，更多產(chǎn)品正在積極的臨床研究中,。關(guān)于細(xì)胞治療的上市產(chǎn)品和臨床試驗(yàn),，我們下期繼續(xù)講。