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前言：腫瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子,，當(dāng)然是為了獲得生長優(yōu)勢并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移...,。擁有自己建立的“新生血管”，“自己的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)：腫瘤構(gòu)建自己神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的機制：軸突新生 神經(jīng)新生”，“分泌自己的抗體：癌細(xì)胞分泌抗體與B細(xì)胞分泌抗體的差異”...,，抗擊腫瘤的路上,，還有很多事情要做... 腫瘤患者的炎癥不局限于腫瘤局部，而是全身系統(tǒng)性炎癥,，臨床表現(xiàn)為髓系細(xì)胞計數(shù)升高,。腫瘤患者，循環(huán)中的高中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,，NLR)與不良預(yù)后密切相關(guān),，臨床前研究表明，中性粒細(xì)胞的全身動員促進了轉(zhuǎn)移性擴散,。在這個過程中,，腫瘤分泌的細(xì)胞因子“功不可沒”。
Nat Rev Immunol . 2020 Aug;20(8):483-497在穩(wěn)態(tài)下,，健康的成人骨髓每天釋放大約1-2×10^11成熟中性粒細(xì)胞。在急性應(yīng)激期間（如感染期間）,，骨髓開啟一個動態(tài)的造血反應(yīng)程序,，以迅速和顯著地增加髓系細(xì)胞的輸出，被稱為緊急或需求適應(yīng)的造血,。這一過程的一個關(guān)鍵特征是在外周血中出現(xiàn)未成熟的髓系細(xì)胞（通常只存在于骨髓中）,，這種現(xiàn)象在臨床上被稱為“左移”。
盡管中性粒細(xì)胞比例在小鼠和人不同(在人類,，中性粒細(xì)胞占循環(huán)WBCs的60%,，而在小鼠是20%)，但是類似的髓系擴張和骨髓外檢測到不成熟的髓系細(xì)胞,，在癌癥患者和臨床前小鼠實體腫瘤模型都會出現(xiàn),。腫瘤來源的細(xì)胞因子（G-CSF，IL-1等）,，通過迫使造血向髓系偏移,，釋放不成熟的髓系細(xì)胞，產(chǎn)生免疫抑制表型,，誘導(dǎo)免疫逃逸,，為腫瘤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造一個有利的環(huán)境。一項對小鼠和人類乳腺癌和胰腺癌的研究髓系祖細(xì)胞的后代,，發(fā)現(xiàn)G-CSF驅(qū)動的免疫抑制髓系細(xì)胞的擴張,，是以犧牲cDC1細(xì)胞為代價的，cDC1細(xì)胞是激活CD8 T細(xì)胞的關(guān)鍵DC亞群,。除了誘導(dǎo)造血向髓系分化,，一些腫瘤來源的細(xì)胞因子和生長因子也調(diào)節(jié)來自骨髓的髓系細(xì)胞動員，例如，G-CSF動員中性粒細(xì)胞,，CCL2動員炎癥單核細(xì)胞,。在穩(wěn)態(tài)條件下，只有大約1%的成熟的中性粒細(xì)胞進入循環(huán)系統(tǒng),，大多數(shù)成熟的中性粒細(xì)胞被保留在骨髓中,。G-CSF刺激骨髓釋放中性粒細(xì)胞。腫瘤產(chǎn)生的G-CSF水平的升高,，有助于兩個水平上的全身髓系細(xì)胞擴張：通過使造血偏向中性粒細(xì)胞和加壓骨髓以釋放中性粒細(xì)胞,。在攜帶腫瘤的宿主中，這種壓力可能是如此之大,，以至于未成熟的髓系細(xì)胞也被釋放,。循環(huán)中的中性粒細(xì)胞歷來被認(rèn)為只有非常短的半衰期；然而,，腫瘤來源的趨化因子和細(xì)胞因子可以延長中性粒細(xì)胞的存活時間,。這也是髓系擴張的另外一個因素。系統(tǒng)擴張的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞池向免疫抑制功能極化,，通過對抗抗腫瘤免疫反應(yīng)來支持疾病的進展和轉(zhuǎn)移的發(fā)展,。促炎細(xì)胞因子IL-1可以由惡性細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞產(chǎn)生。腫瘤內(nèi)和全身的高水平IL-1增加腫瘤分級和侵襲性,，并與患者預(yù)后不良相關(guān),。（可以參考閱讀：IL-1促進腫瘤進展的機制）IL-1家族由一組細(xì)胞因子組成，其中IL-1α和IL-1β是被研究最多的成員,。IL-1α或IL-1β與共享受體IL-1R結(jié)合,，通過接頭蛋白MyD88激活許多炎癥信號通路，包括NF-κB,、MAPK,、AP-1和JNK通路。
IL-1β可以通過直接誘導(dǎo)造血干細(xì)胞向髓系分化的偏倚,，來增加循環(huán)中性粒細(xì)胞的數(shù)量,，刺激TH17和γδT細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，IL-17水平的升高會刺激G-CSF的產(chǎn)生,。導(dǎo)致骨髓中中性粒細(xì)胞的釋放增加,。乳腺癌患者腫瘤組織中IL-17產(chǎn)生細(xì)胞數(shù)量的增加與預(yù)后不良有關(guān)，而癌癥患者腫瘤內(nèi)和血清中IL-17水平的升高被認(rèn)為是預(yù)后不良的一個指標(biāo),。
在自發(fā)性乳腺癌轉(zhuǎn)移基因工程小鼠模型中,，腫瘤來源的CCL2被證明通過刺激TAMs，增加的IL-1β產(chǎn)生,，來啟動這種系統(tǒng)性炎癥級聯(lián)反應(yīng),。TAM來源的IL-1β刺激了γδT細(xì)胞中IL-17的產(chǎn)生增加,，驅(qū)動G-CSF依賴的中性粒細(xì)胞擴增。此外,，擴大的中性粒細(xì)胞數(shù)量通過產(chǎn)生iNOS來抑制抗腫瘤CTL反應(yīng),，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移增加。用靶向CCL2或IL-1β的中和抗體處理的小鼠顯示,，γδT細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17減少,，從而阻止了中性粒細(xì)胞的積累，而產(chǎn)生IL-17的γδT細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的缺失減少了轉(zhuǎn)移性腫瘤負(fù)荷,。 CCL2–CCR2軸 趨化因子CCL2作為一種趨化引誘劑,，引導(dǎo)Ly6C 單核細(xì)胞從骨髓到炎癥部位。其在原發(fā)腫瘤中經(jīng)常上調(diào),，其過表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān),。 轉(zhuǎn)移性乳腺癌和結(jié)腸癌的小鼠模型已經(jīng)表明，原發(fā)腫瘤來源的CCL2通過招募Ly6C 單核細(xì)胞到轉(zhuǎn)移前的肺來促進轉(zhuǎn)移,，在那里它們支持腫瘤細(xì)胞外滲的增加,。此外，通過抗CCL2抗體或CCR2的基因消融,，破壞CCL2-CCR2信號軸,，阻斷了單核細(xì)胞的募集，減少了轉(zhuǎn)移,。然而，當(dāng)CCL2中和停止時,，由于CCL2中和導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移前單核細(xì)胞的突然釋放（這些單核細(xì)胞由于CCL2中和而被隔離在骨髓中）,，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移率增加。 CCL2不僅作為Ly6C 單核細(xì)胞趨化劑,，而且還影響其他表達(dá)CCR2的細(xì)胞,。在乳腺癌轉(zhuǎn)移的小鼠模型中，CCL2被發(fā)現(xiàn)具有抗轉(zhuǎn)移的作用,，因為它通過釋放過氧化氫激活中性粒細(xì)胞殺死彌散性腫瘤細(xì)胞,。盡管如此，大多數(shù)研究表明,，CCL2信號通路在體內(nèi)的主要影響是促轉(zhuǎn)移的,。 CCL2已被證明通過誘導(dǎo)TAMs產(chǎn)生IL-1β來促進乳腺癌的進展，從而延續(xù)慢性炎癥,。 簡評：腫瘤分泌的細(xì)胞因子,，當(dāng)然主要是為腫瘤細(xì)胞的惡變及轉(zhuǎn)移服務(wù)的。但是如何抑制或阻斷腫瘤源性細(xì)胞因子的作用,，卻是擺在我們面前的難題... 主要參考文獻 Steffen Boettcher, and Markus G. Manz, Regulation of Inflammationand Infection-Driven Hematopoiesis,Trends in Immunology,http://dx./10.1016/j.it.2017.01.004 Zilionis, R. et al. Single-cell transcriptomics of human
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來源： 閑談 Immunology 2021-12-03
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