隨著人們生活的日益改善,，肥胖人群正逐漸增多,，肥胖已成為影響人們身體健康的“殺手”。肥胖不僅能導(dǎo)致心腦血管疾病,、糖尿病,，還與腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)。近來,，臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示,，肥胖婦女的乳腺癌更容易向肺、肝轉(zhuǎn)移,，其預(yù)后更差,，但是肥胖促進乳腺癌轉(zhuǎn)移的內(nèi)在機制仍不清楚,。

紐約Memorial Sloan Kettering癌癥研究中心的Quail等發(fā)現(xiàn)，肥胖導(dǎo)致肺中性粒細胞數(shù)量增多,，進而促進乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移,。該研究填補了這一領(lǐng)域的空白,，研究成果發(fā)表在2017年7月的《Nature Cell Biology》上,，今天荷葉與大家分享該文章。（回復(fù)170906可下載,，一周有效）

第一步,，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠肺中性粒細胞浸潤數(shù)目增多。作者建立高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖模型,，ob/ob小鼠肥胖模型,，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠肺中中性粒細胞（Neu，CD11b+ Gr1+）明顯增多,，而當(dāng)肥胖小鼠減肥后,，肺中Neu明顯減少。

第二步,，建立乳腺癌轉(zhuǎn)移模型,，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠癌細胞肺轉(zhuǎn)移增多，伴有肺Neu數(shù)目增加,。流式分選出肺中Neu,，進行表達譜的檢測，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠肺Neu的遷移相關(guān)基因和激活相關(guān)基因高表達,。

作者采用原位乳腺癌模型,，觀察肥胖對乳腺癌生長轉(zhuǎn)移的影響及其中Neu的變化。結(jié)果顯示,，肥胖促進乳腺癌的生長,，同時隨著乳腺癌的生長，肥胖小鼠肺中Neu數(shù)目增加更多,，乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移灶更多,。

進一步，作者尾靜脈注射帶熒光乳腺癌細胞建立肺轉(zhuǎn)移模型,，觀察肥胖對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響,。發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移明顯增強，同時伴有肺Neu的增多,。

第三步,，發(fā)現(xiàn)增多的Neu導(dǎo)致乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移。為了明確肺中Neu與肺轉(zhuǎn)移的因果關(guān)系,，以Neu的抗體清楚小鼠的Neu,，發(fā)現(xiàn)Neu清除后,，乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移明顯減少。

第四步,，發(fā)現(xiàn)肥胖通過GM-CSF導(dǎo)致肺Neu增多,。作者推測可能是由于肥胖者的血清中某個或某些細胞因子使骨髓細胞向Neu分化增多。為了驗證這一假設(shè),，作者進行體外髓系分化實驗,，發(fā)現(xiàn)無論是肥胖的小鼠還是肥胖人類的血清都能使髓系細胞向Neu分化。

那么到底是什么細胞因子呢,？作者通過細胞因子芯片,，得到肥胖人類和小鼠共有的8個細胞因子。在體外分化實驗中,，發(fā)現(xiàn)8個因子中GM-CSF促進向Neu分化,，而以GM-CSF抗體中和肥胖者血清后，發(fā)現(xiàn)髓系細胞向Neu分化明顯減少,。

GM-CSF是哪里來的呢,？作者發(fā)現(xiàn)肺組織高表達GM-CSF，分選肺中的各個細胞,，發(fā)現(xiàn)肺中單核細胞（CD11b+Ly6C+）,，中性粒細胞（CD11b+Gr1），CD3+T細胞高表達GM-CSF,。

在體內(nèi)拮抗GM-CSF或補充GM-CSF對腫瘤轉(zhuǎn)移是否產(chǎn)生影響呢,？研究發(fā)現(xiàn)，給予GM-CSF增加小鼠血,、肺中的Neu數(shù)目,，促進乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移；拮抗GM-CSF起到相反的作用,。

第五步,，發(fā)現(xiàn)肥胖通過IL5誘導(dǎo)單核細胞GM-CSF的表達。首先檢測了脂肪組織8個因子的表達水平,，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠脂肪組織高表達IL5,。rIL5能使肺中Neu的數(shù)目增加。進一步將來源于肥胖小鼠和野生小鼠的Neu標(biāo)記不同顏色,，1：1混合,，回輸給小鼠，同時以抗IL5抗體處理,。研究發(fā)現(xiàn),，肥胖小鼠骨髓Neu更容易向肥胖小鼠的肺募集，并且這種能力被IL5抗體所阻斷。

那么IL5作用于什么細胞呢,？通過檢測IL5的受體IL5ra來確定,。CD3+T細胞盡管分泌GM-CSF，但是其無IL5ra的表達,，那么IL5不是通過作用于T細胞發(fā)揮作用,。研究發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞（Eosin），Neu和68％的單核細胞（Mo）表達IL5ra,，在IL5的刺激下僅單核細胞能增殖并表達GM-CSF,，且在肥胖小鼠模型中IL5ra+單核細胞數(shù)目亦增多。

第六步,，發(fā)現(xiàn)減輕體重能減少乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移,。同時,，作者發(fā)現(xiàn)減輕體重能減少肺中IL5ra+的Neu和Mo,，降低血清中的IL5和GM-CSF的水平。

匯總以上結(jié)果可以得到下面的肥胖致乳腺癌肺轉(zhuǎn)移機制示意圖：肥胖小鼠的脂肪組織分泌高水平IL5,，作用于IL5ra+Mo,，使其發(fā)生擴增，促進其分泌GM-CSF,，GM-CSF作用于Neu,，使其向肺組織募集，在肺發(fā)生激活,，形成有利于癌乳腺轉(zhuǎn)移的微環(huán)境,，最后導(dǎo)致乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。

1,、文章的邏輯思路嚴密,，層層遞進，荷葉一氣讀下來,，有種酣暢淋漓的感覺,。首先確定研究目標(biāo)：為什么臨床上肥胖乳腺癌患者更容易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移呢？

研究思路：

①發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠肺中Neu增多,。

②增多的Neu是否能促進乳腺癌肺轉(zhuǎn)移,？

③Neu增多的機制是什么？

④促進向Neu分化的GM-CSF來源于什么細胞呢,？

⑤肥胖的脂肪組織如何導(dǎo)致GM-CSF升高,？

⑥減肥是否減少乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移？

2,、在進行各種體內(nèi)挽救實驗時作者僅使用尾靜脈轉(zhuǎn)移模型,，荷葉覺得原位乳腺癌轉(zhuǎn)移模型更合適（可能是尾靜脈轉(zhuǎn)移模型節(jié)約研究時間）。

3、IL5作用于單核細胞促進其增殖,、分泌GM-CSF的機制沒有探討,。

4、肥胖對其他腫瘤的肺轉(zhuǎn)移是否也是通過IL5—GM-CSF—Neu,？乳腺癌有什么特異之處,，更容易向富含Neu的微環(huán)境趨化？

5,、以往研究發(fā)現(xiàn)肺定居型巨噬細胞也對GM-CSF應(yīng)答,、擴增，它在肥胖中發(fā)揮怎么樣的作用,？

6,、作者檢測了肥胖非荷瘤小鼠肺Neu的表達譜，發(fā)現(xiàn)其不同于腫瘤的MDSC,，荷葉覺得應(yīng)該檢測荷瘤肥胖小鼠的肺Neu表達譜,，觀察其從乳腺癌原位生長到發(fā)生肺轉(zhuǎn)移過程中的變化。

參考文獻

Quail DF, Olson OC, Bhardwaj P, Walsh LA, Akkari L, Quick ML, Chen IC, Wendel N, Ben-Chetrit N, Walker J, Holt PR, Dannenberg AJ, Joyce JA.Obesity alters the lung myeloid cell landscape to enhance breast cancer metastasis through IL5 and GM-CSF.Nat Cell Biol. 2017 Aug;19(8):974-987. doi: 10.1038/ncb3578.