八,、重度哮喘

（一）定義

重度哮喘分為以下2種情況：一種為第4級(jí)治療能夠維持控制，但降級(jí)治療則會(huì)失去控制,；另一種情況為第 4 級(jí)治療不能維持控制,，而需要采用第 5 級(jí)治療。前一種情況稱作為單純重度哮喘,，后一種情況稱作為重度難治性哮喘,。

重度哮喘可分為以下幾種臨床類型：（1）早發(fā)過敏性哮喘；（2）晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細(xì)胞性哮喘,；（3）頻繁急性發(fā)作性哮喘,；（4）持續(xù)氣流受限性哮喘；（5）肥胖相關(guān)性哮喘,。

（二）評(píng)估

  明確是否屬于重度哮喘：哮喘控制的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按照GINA的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜合,、全面的評(píng)估，以下幾點(diǎn)為重度哮喘未控制的常見特征：

（1）癥狀控制差：ACT≤19,，或哮喘控制問卷（ACQ）大于1.5,，或符合GINA定義的未控制；

（2）頻繁急性發(fā)作：前一年需要2次或以上連續(xù)使用全身性激素（每次3 d以上）,；

（3）嚴(yán)重急性發(fā)作：前一年至少 1 次住院,、進(jìn)入 ICU 或需要機(jī)械通氣,；

（4）持續(xù)性氣流受限：盡管給予充分的支氣管舒張劑治療，仍存在持續(xù)的氣流受限（FEV1占預(yù)計(jì)值%<80%,，F(xiàn)EV1/FVC<正常值下限）,；

（5）高劑量ICS或全身性激素（或其他生物制劑）可以維持控制，但只要激素減量哮喘就會(huì)加重,。

與重度哮喘有關(guān)的共患疾病有鼻炎?鼻竇炎,、鼻息肉、聲帶功能不全（可誘發(fā)喉部阻塞）,、焦慮和抑郁,、或持續(xù)接觸變應(yīng)原等。而主動(dòng)和被動(dòng)吸煙以及大氣污染也是導(dǎo)致哮喘控制不良的重要原因,。

（三）處理

1. 教育和管理：依從性差,、吸入藥物使用不正確是哮喘難以控制的重要因素，教育的目的是提高患者依從性,，使患者遵照哮喘行動(dòng)計(jì)劃規(guī)范用藥,，掌握正確的吸藥技術(shù)，并自我監(jiān)測病情,。

2. 去除誘發(fā)因素和治療共患疾?。哼^敏原持續(xù)暴露、社會(huì)心理因素及合并癥的存在是哮喘難以控制的重要因素,。治療重度哮喘,，首先要識(shí)別誘發(fā)因素，并避免接觸各種過敏原及各種觸發(fā)因素,。

3. 藥物治療：

  重度哮喘通常需要使用大劑量 ICS，如：每日二丙酸倍氯米松>1 000 μg（標(biāo)準(zhǔn)顆粒 HFA）或>400 μg（超細(xì)顆粒 HFA）,、布地奈德>800 μg（DPI）,、丙酸氟替卡松>500 μg（DPI）。對(duì)于大劑量 ICS 維持治療再聯(lián)合其他控制藥物仍未控制者,，或反復(fù)急性發(fā)作的患者,，建議加用 OCS 作為維持用藥，推薦初始劑量：潑尼松片每日 0.5~0.8 mg/kg 體重,，當(dāng)哮喘癥狀控制并維持一段時(shí)間后,，逐漸減少 OCS 劑 量，并確定最低維持劑量（一般≤10 mg/d）長期口服治療,。

   LABA,、LTRA,、LAMA以及茶堿都需要與ICS聯(lián)合使用,。生物靶向藥物是近年來用于治療重度哮喘新的治療藥物。

（1）抗 IgE單克隆抗體：該藥能夠特異性地與IgE的FcεRI位點(diǎn)結(jié)合，從而阻斷IgE與肥大細(xì)胞,、嗜堿性細(xì)胞等靶細(xì)胞結(jié)合，抑制 IgE 介導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞的活化和脫顆粒,。GINA推薦作為哮喘的第5級(jí)治療藥物之一,，即經(jīng)過吸入大劑量ICS，并聯(lián)合LABA,、LAMA等其他控制藥物治療后,，癥狀仍未控制，且血清總IgE水平增高的重度過敏性哮喘,。其治療劑量及使用頻率計(jì)算需基于患者血清總 IgE水平和公斤體重,，根據(jù)計(jì)量表計(jì)算出相應(yīng)的給藥劑量，每次皮下注射75~600 mg,，每2~4周給藥一次,。一般至少使用12~16周后再評(píng)估其療效?？?IgE 單克隆抗體使用的安全性良好,，常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、頭痛,、注射部位局部反應(yīng),，但也有個(gè)別報(bào)道注射后出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，因此該藥應(yīng)在具備有搶救過敏性休克的相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行注射,，注射人員必須要經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn),。

（2）抗 IL?5 單克隆抗體治療：通過阻斷 IL?5 的作用，抑制體內(nèi)的嗜酸粒細(xì)胞增多,。有美泊利單抗（mepolizumab）等,。GINA 推薦抗IL?5單克隆抗體作為外周血嗜酸粒細(xì)胞≥300/ μl的重度哮喘患者的第5級(jí)治療藥物之一。（3）抗IL?5 受體（IL?5R）的單克隆抗體：如貝那利單抗（benralizumab）,?？?IL?5R 單克隆抗體直接作用于嗜酸粒細(xì)胞表面的 IL?5Rα，通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用直接快速地清除嗜酸粒細(xì)胞,。GINA 指南指出,，對(duì)于使用第4 級(jí)、第 5 級(jí)方案治療,，哮喘仍然不能控制,，外周血嗜酸粒細(xì)胞≥300/μl 的重癥哮喘患者，推薦使用抗IL?5 單克隆抗體和抗 IL?5R 單克隆抗體治療,。ERS/ATS 難治性哮喘指南推薦外周血嗜酸粒細(xì)胞≥150/μl,，以往有哮喘發(fā)作的重癥哮喘患者即可以使用抗 IL?5 單克隆抗體和抗 IL?5R 單克隆抗體治療。

（4）抗IL?4R單克隆抗體：如 Dupilumab，該藥與 IL?4R 結(jié)合,，能抑制IL?4R與IL?4和IL?13結(jié)合,，阻斷其介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制氣道炎癥,，減少嗜酸粒細(xì)胞,。ERS/ATS 難治性哮喘指南推薦抗IL?4R 單克隆抗體用于外周血嗜酸粒細(xì)胞≥150/μl 或FeNO>25 ppb的重度哮喘治療。（5）大環(huán)內(nèi)酯類藥物：在第5級(jí)的成人哮喘患者,，經(jīng)規(guī)范治療后哮喘癥狀仍然不能控制,，有條件的推薦試用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，如口服阿奇霉素 250~500 mg/d,，每周 3 次,，治療26~48周，可以減少哮喘急性發(fā)作,。但長期使用大環(huán)內(nèi)脂類藥物可以有腹瀉,、QT間期延長、聽力減退等不良反應(yīng),。

4.支氣管熱成形術(shù)（bronchial thermoplasty,，BT）：對(duì)于已經(jīng)規(guī)范使用了GINA 第4級(jí)或第5級(jí)治療方案半年或更長時(shí)間治療后，仍然不能達(dá)到良好控制的哮喘患者,；或者已經(jīng)規(guī)范使用 GINA 第 4 級(jí)或第 5 級(jí)治療方案后,，雖然可以維持哮喘控制，但在降級(jí)治療中（尤其是口服激素減量時(shí)）反復(fù)失去控制的患者可以考慮BT的治療,。

九,、特殊類型哮喘及哮喘的某些特殊問題

（一）咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）

CVA是指以慢性咳嗽為唯一或主要臨床表現(xiàn),，無明顯喘息,、氣促等癥狀，但存在氣道高反應(yīng)性的一種不典型哮喘,。國內(nèi)多中心調(diào)查結(jié)果顯示其占慢性咳嗽病因的三分之一,。CVA的主要表現(xiàn)為刺激性干咳，通?？人暂^劇烈，夜間咳嗽為其重要特征,。部分患者有季節(jié)性,。在劇烈咳嗽時(shí)可伴有呼吸不暢、胸悶,、呼吸困難等表現(xiàn),。常伴發(fā)過敏性鼻炎。感冒、異味,、油煙

和冷空氣容易誘發(fā)或加重咳嗽,。支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性是診斷 CVA 最重要的條件，但臨床上亦要注意假陽性和假陰性的可能,，需結(jié)合治療反應(yīng),，抗哮喘治療有效才能確診。

CVA的治療原則與哮喘治療相同,，大多數(shù)患者ICS 或 ICS+LABA 治療有效,，治療時(shí)間在 8 周以上。LTRA 治療有效,。很少需要口服激素治療,，對(duì)于氣道炎癥嚴(yán)重的 CVA 或 ICS 治療效果不佳時(shí)，可以考慮升級(jí)治療,，加用白三烯受體拮抗劑治療,，或短期使用中低劑量口服激素治療。

（二）胸悶變異性哮喘（chest tightness variant asthma,，CTVA）

近年來我國專家發(fā)現(xiàn)存在以胸悶為唯一癥狀的不典型哮喘,，命名為“胸悶變異性哮喘”（CTVA）。這類患者以中青年多見,，起病隱匿,，胸悶可在活動(dòng)后誘發(fā)，部分患者夜間發(fā)作較為頻繁,，沒有反復(fù)發(fā)作的喘息,、氣促等典型的哮喘表現(xiàn)，常伴有焦慮,。肺部聽診沒有哮鳴音,，具有氣道高反應(yīng)性、可逆性氣流受限以及典型哮喘的病理生理特征,，并對(duì) ICS 或 ICS+LABA 治療有效,。

（三）圍手術(shù)期哮喘管理

圍手術(shù)期是從患者決定接受手術(shù)治療開始，到手術(shù)治療直至基本康復(fù),，約在術(shù)前5~7 d至術(shù)后7~12 d,。圍手術(shù)期哮喘管理目標(biāo)：降低圍手術(shù)期哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，降低麻醉,、手術(shù)操作氣道不良事件的風(fēng)險(xiǎn),。

1. 術(shù)前準(zhǔn)備：完整的術(shù)前評(píng)估與準(zhǔn)備及哮喘的良好控制是保證圍手術(shù)期安全的關(guān)鍵。對(duì)于

擇期手術(shù),，哮喘評(píng)估應(yīng)至少在術(shù)前 1 周進(jìn)行,。圍手術(shù)期哮喘患者推薦常規(guī)行肺功能檢查，尤其對(duì)于癥狀未控制的哮喘患者。2019版GINA指南推薦,，所有哮喘患者擇期手術(shù)應(yīng)在達(dá)到良好哮喘控制后進(jìn)行,；對(duì)于急診手術(shù)，則應(yīng)充分權(quán)衡患者可能存在的氣道風(fēng)險(xiǎn)與手術(shù)必要性,。所有哮喘患者,，圍手術(shù)期應(yīng)規(guī)律應(yīng)用維持藥物。靜脈激素治療可能更適合于急診手術(shù)患者,。

2.術(shù)中管理：神經(jīng)肌肉阻滯劑是最常見誘發(fā)過敏反應(yīng)的藥物,，如阿曲庫銨、米庫溴銨等,，均可誘導(dǎo)組胺釋放效應(yīng),，而羅庫溴銨適用于哮喘患者快速氣管插管。七氟醚作為吸入性麻醉誘導(dǎo)劑,，其耐受性良好且具有支氣管舒張作用,。

3.術(shù)后管理：術(shù)后良好的鎮(zhèn)痛、加強(qiáng)呼吸訓(xùn)練,、控制胃食管反流等可能有助于減少哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn),。

（四）阿司匹林及藥物誘發(fā)性哮喘

應(yīng)用某些藥物而引起的哮喘發(fā)作，稱為藥物誘發(fā)性哮喘（drug?induced asthma,，DIA）,。常見的藥物包括非甾體類抗炎藥物（NSAIDs），其他藥物還有降壓藥,、β受體阻滯劑,、抗膽堿藥、抗生素和某些生物制劑,。哮喘患者在服用阿司匹林?jǐn)?shù)分鐘或數(shù)小時(shí)后可誘發(fā)哮喘急性發(fā)作,，這是對(duì)以阿司匹林為代表的 NSAIDs 不耐受現(xiàn)象，稱為阿司匹林性哮喘（AIA）,。妊娠期尤其妊娠后期使用治療劑量的阿司匹林可提高后代兒童期哮喘的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。

近 40% 的 AIA 患者存在慢性鼻炎、鼻息肉,、副鼻竇炎及嗅覺異常,。AIA的典型臨床表現(xiàn)：在服用阿司匹林等NSAIDs藥物10~120 min后出現(xiàn)嚴(yán)重的哮喘發(fā)作，常伴有發(fā)紺,、結(jié)膜充血,、大汗淋漓、端坐呼吸,、煩躁不安或伴咳嗽。阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)被用于誘導(dǎo)支氣管痙攣，以診斷 AIA,，包括口服阿司匹林和吸入賴氨酸?阿司匹林激發(fā)試驗(yàn),，但因能誘發(fā)嚴(yán)重的支氣管痙攣，必須由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)務(wù)人員和具備一定搶救條件下進(jìn)行,。

預(yù)防 DIA 最有效的方法是避免再次應(yīng)用該類藥物,，對(duì)于那些需大劑量糖皮質(zhì)激素來控制哮喘癥狀，或常規(guī)治療難以改善鼻部炎癥和息肉病變,，或因其他疾病而需服用阿司匹林的阿司匹林性哮喘患者,，可進(jìn)行脫敏治療?？刂票遣考膊?、LTRA 治療。當(dāng)有臨床需求需要使用 NSAIDs 藥物時(shí),，建議考慮使用COX2抑制劑,。

（五）妊娠期和月經(jīng)期哮喘

妊娠期哮喘是指女性懷孕期間出現(xiàn)的哮喘。大約 4%~8% 孕婦患哮喘,，1/3 哮喘患者因妊娠而加重,，多發(fā)生在妊娠第 24~36 周；妊娠期前三個(gè)月體重增加超過 5 kg 與哮喘急性加重風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),，且風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨體重增長而進(jìn)一步增加,。未控制的妊娠哮喘會(huì)導(dǎo)致孕婦發(fā)生子癇或妊高癥，還可增加圍產(chǎn)期病死率,、早產(chǎn)率和低體重兒的發(fā)生率,。

在妊娠過程中停用 ICS可導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作。LTRA可減少癥狀,，且不增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),，有文獻(xiàn)將其歸為 B類藥。從妊娠早期補(bǔ)充適量維生素 D可減少哮喘高危后代的兒童期哮喘,、發(fā)作性喘息的發(fā)生,，而妊娠期飲食中富含葉酸并同時(shí)服用推薦水平及以上劑量的葉酸補(bǔ)充劑則會(huì)輕度提高后代兒童期哮喘的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

妊娠期哮喘的全程化管理包括：（1）評(píng)估和監(jiān)測哮喘病情：監(jiān)測 PEF 變異率,；（2）控制哮喘加重的因素,，避免接觸誘發(fā)因素；（3）妊娠哮喘急性發(fā)作時(shí),，咳嗽,、胸悶、氣急,、喘息或

PEF下降 20%,，胎動(dòng)減少以及 SaO2<90%時(shí),，應(yīng)立即每20分鐘吸入2~4吸沙丁胺醇，觀察1 h,，無改善需立即就診,；（4）如哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重，且胎兒已成熟,，可考慮終止妊娠,。哮喘的控制是減少母體和胎兒風(fēng)險(xiǎn)的保證；（5）以FeNO指導(dǎo)用藥的孕期哮喘管理方式,，可預(yù)防后代學(xué)齡前期哮喘的發(fā)生,。

月經(jīng)性哮喘是指婦女哮喘發(fā)作與其月經(jīng)周期有關(guān)，目前將月經(jīng)前哮喘和月經(jīng)期哮喘統(tǒng)稱為“月經(jīng)性哮喘”,。凡在月經(jīng)前后出現(xiàn)規(guī)律性哮喘而且排除其他原因引起的喘息即可診斷,。

月經(jīng)前易發(fā)作哮喘的，可在周期性哮喘發(fā)作前數(shù)天口服預(yù)防藥物,，如酮替芬（2次/d,，每次1 mg）或孟魯司特（10 mg，1 次/d）,；月經(jīng)來潮前適時(shí)使用黃體酮肌內(nèi)注射,，可防止黃體酮水平的突然下降；酌情使用炔羥雄烯唑,，對(duì)經(jīng)前期緊張者有效,。

（六）哮喘合并慢性阻塞性肺疾病

哮喘?慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS）這個(gè)概念，ACOS以持續(xù)氣流受限為特征,，同時(shí)伴有哮喘和慢阻肺相關(guān)的臨床特點(diǎn),。以后改稱為 ACO，并不是一種病名,，是臨床上對(duì)同時(shí)具有哮喘和慢阻肺特征的一種描述性用語,，其包含了哮喘和慢阻肺不同的臨床表型，ACO的患病率在15%~20%,。與慢阻肺,、哮喘-慢阻肺重疊（ACO）鑒別如圖1-2。

符合如下標(biāo)準(zhǔn)的患者需考慮 ACO診斷：（1）已診斷慢阻肺的患者,，如存在可逆的氣流受限（吸入支氣管舒張劑后FEV1改善率>12%,，且絕對(duì)值升高>200 ml）、FeNO增高,、誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞增高,、既往有哮喘病史，需考慮 ACO 診斷,；（2）已診斷哮喘的患者,，經(jīng)過 3~6 個(gè)月規(guī)范治療后,，仍然存在持續(xù)氣流受限（吸入支氣管舒張劑后 FEV1/FVC<70%），存在有害氣體或物質(zhì)暴露史（吸煙或既往吸煙≥10包年）,，高分辨率 CT（HRCT）判斷存在肺氣腫以及肺功能檢查彌散功能下降,，需考慮 ACO 的診斷。

ACO 的治療推薦聯(lián)合應(yīng)用 ICS?LABA?LAMA,。同時(shí)，ACO治療應(yīng)包括戒煙,、肺康復(fù),、疫苗接種和合并癥的治療。