一～六：定義/診斷/分期/慢性持續(xù)期的治療原則/慢性持續(xù)期的治療藥物/哮喘急性發(fā)作期的處理（見上篇）

七：重度哮喘：

（一）定義：

需長期（階梯式）治療方案的第4級(jí)或第5級(jí)哮喘藥物治療才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現(xiàn)為“未控制”哮喘,。重度哮喘分為2種：①單純重度哮喘：第4級(jí)治療能維持控制,，但降級(jí)治療則會(huì)失去控制；②重度難治性哮喘：第4級(jí)治療不能維持控制,，需第5級(jí)治療,。重度哮喘分以下幾種臨床類型：（1）早發(fā)過敏性哮喘；（2）晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細(xì)胞性哮喘,；（3）頻繁急性發(fā)作性哮喘,；（4）持續(xù)氣流受限性哮喘；（5）肥胖相關(guān)哮喘,。

（二）治療：

1. 教育和管理：依從性差,、吸入藥物使用不正確是哮喘難控制重要因素，教育提高患者依從性,，掌握正確吸藥技術(shù),，并自我監(jiān)測病情。

2. 去除誘發(fā)因素,、治療與哮喘有關(guān)的共患疾病：以上兩種因素是哮喘難以控制的重要原因,。①識(shí)別并避免接觸各種過敏原及各種觸發(fā)因素，主動(dòng)和被動(dòng)吸煙以及大氣污染也是導(dǎo)致哮喘控制不良的重要原因,。②對存在心理因素（焦慮抑郁）,、嚴(yán)重鼻炎/鼻竇炎/鼻息肉/聲帶功能不全（可誘發(fā)喉部阻塞）,、胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等應(yīng)給予積極有效的治療,。

3. 藥物治療：

用于重度哮喘的藥物包括ICS（及OCS）,、LABA/LAMA/LTRA/緩釋茶堿、單克隆抗體/大環(huán)內(nèi)酯類藥物等,。

糖皮質(zhì)激素：重度哮喘通常需大劑量ICS,， 如：每日二丙酸倍氯米松>1 000 μg（標(biāo)準(zhǔn)顆粒HFA）或>400 μg（超細(xì)顆粒HFA）、布地奈德>800 μg（DPI）,、丙酸氟替卡松>500 μg（DPI）,。對于大劑量ICS維持治療再聯(lián)合其他控制藥物仍未控制者，或反復(fù)急性發(fā)作的患者,，建議加用OCS作為維持用藥,，推薦初始劑量：潑尼松片每日0.5~0.8 mg/kg體重，當(dāng)哮喘癥狀控制并維持一段時(shí)間后,，逐漸減少OCS劑量,，并確定最低維持劑量（一般≤10 mg/d）長期口服治療。

LABA,、LAMA,、LTRA以及茶堿都需要與ICS聯(lián)合使用。

生物靶向藥物：是近年來用于重度哮喘新藥,，目前藥物有：（1）抗IgE單克隆抗體：該藥能夠特異性地與IgE的FcεRI位點(diǎn)結(jié)合,，從而阻斷IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞等靶細(xì)胞結(jié)合,，抑制IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞的活化和脫顆粒,。推薦作為第5級(jí)治療藥物之一，經(jīng)過吸入大劑量ICS,，并聯(lián)合LABA,、LAMA等其他控制藥物治療后，癥狀仍未控制,，且血清總IgE水平增高的重度過敏性哮喘。其治療劑量及使用頻率計(jì)算需基于患者血清總IgE水平和公斤體重,，根據(jù)計(jì)量表計(jì)算出相應(yīng)的給藥劑量,，每次皮下注射75~600 mg，每2~4周給藥一次,?？笽gE單克隆抗體治療的起效時(shí)間目前沒有較肯定的證據(jù)，一般至少使用12~16周后評(píng)估療效,?？笽gE單克隆抗體治療可改善重度哮喘患者的癥狀,、肺功能和生活質(zhì)量，減少OCS和急救用藥,，降低哮喘嚴(yán)重急性發(fā)作率,。抗IgE單克隆抗體安全性良好,，常見不良反應(yīng)為發(fā)熱,、頭痛、注射部位局部反應(yīng),，但也有個(gè)別報(bào)道嚴(yán)重過敏反應(yīng),，因此該藥應(yīng)在具備有搶救過敏性休克的相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行注射，注射人員必須要經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn),。（2）抗IL-5單克隆抗體：通過阻斷IL-5的作用,，抑制體內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞增多，可減少近50%急性發(fā)作,，減少約1/3急診或住院率,，減少口服激素劑量，改善哮喘控制和肺功能等,。已上市的產(chǎn)品有美泊利單抗等,。推薦外周血嗜酸粒細(xì)胞≥300/μl的重度哮喘者第5級(jí)治療藥物之一。（3）抗IL-5受體（IL-5R）的單克隆抗體：如貝那利單抗,?？笽L-5R單克隆抗體直接作用于嗜酸粒細(xì)胞表面的IL-5Rα，通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用直接快速地清除嗜酸粒細(xì)胞,。研究結(jié)果表明貝那利單抗用于重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘療效顯著,，改善患者癥狀、肺功能和生活質(zhì)量,，同時(shí)顯著減少口服激素的劑量,。推薦對用第4級(jí)、第5級(jí)方案治療,，哮喘仍然不能控制,，外周血嗜酸粒細(xì)胞≥300/μl重癥哮喘，推薦使用抗IL-5單克隆抗體和抗IL-5R單克隆抗體治療,。也有推薦外周血嗜酸粒細(xì)胞≥150/μl,，以往有哮喘發(fā)作的重癥哮喘患者即可以使用抗IL-5單克隆抗體和抗IL-5R單克隆抗體治療。（4）抗IL-4R單克隆抗體：如Dupilumab,，該藥與IL-4R結(jié)合,，能抑制IL-4R與IL-4和IL-13結(jié)合，阻斷其介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),，抑制氣道炎癥,，減少嗜酸粒細(xì)胞,。該藥治療后可以減少口服激素用量，減少急性發(fā)作,，改善癥狀和肺功能,。推薦抗IL-4R單克隆抗體用于外周血嗜酸粒細(xì)胞≥150/μl或FeNO>25 ppb的重度哮喘治療。（5）大環(huán)內(nèi)酯類藥物：在美國胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)2019年頒布了新的難治性哮喘診治指南,，在第5級(jí)的成人哮喘患者,，經(jīng)規(guī)范治療后哮喘癥狀仍然不能控制，有條件的推薦試用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療,，如口服阿奇霉素250~500 mg/d,，每周3次，治療26~48周,，可以減少哮喘急性發(fā)作,。但長期使用大環(huán)內(nèi)脂類藥物可以有腹瀉、QT間期延長,、聽力減退等不良反應(yīng),。該藥治療一年以上對哮喘的獲益和風(fēng)險(xiǎn)還缺乏臨床研究。

4. 支氣管熱成形術(shù)（BT）：在支氣管鏡下進(jìn)行的非藥物治療,，能夠減少氣道平滑肌的數(shù)量,、降低ASM收縮力、改善哮喘控制水平,、提高患者生活質(zhì)量,，并減少藥物的使用。短期療效與安全性正逐漸被越來越多研究所證實(shí),，但遠(yuǎn)期療效仍需研究,。

對于已經(jīng)規(guī)范使用了GINA第4級(jí)或第5級(jí)治療方案半年或更長時(shí)間治療后，仍然不能達(dá)到良好控制的哮喘患者,；或者已經(jīng)規(guī)范使用GINA第4級(jí)或第5級(jí)治療方案后,，雖然可維持哮喘控制，但在降級(jí)治療中（尤其是口服激素減量時(shí)）反復(fù)失去控制者可考慮BT治療,。

鐵營醫(yī)院急診內(nèi)科（李雪峰）2022.03.13（個(gè)人總結(jié),，供參考，歡迎指正）