導(dǎo)語 一、FIDELITY研究方法及患者基線特點(diǎn) 研究目的及設(shè)計(jì) FIDELITY研究是一項(xiàng)預(yù)先設(shè)定的薈萃分析,,匯總了非奈利酮Ⅲ期臨床研究——FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的個(gè)體化患者數(shù)據(jù),,旨在評估非奈利酮在T2D合并不同嚴(yán)重程度的CKD患者中的有效性和安全性。 FIDELITY研究共納入13 171例T2D合并輕至重度CKD患者,,在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上按1:1比例隨機(jī)接受非奈利酮10 mg/20 mg(n=6519)或安慰劑(n=6507)治療,,中位隨訪3年。研究的主要終點(diǎn)為腎臟復(fù)合終點(diǎn)[發(fā)生腎衰竭,、估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)較基線降低≥57%且持續(xù)至少4周或腎性死亡]以及心血管復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡,、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)),,次要研究終點(diǎn)包括eGFR較基線持續(xù)降低≥40%的腎臟復(fù)合終點(diǎn),、全因死亡及尿白蛋白肌酐比(UACR)降低等。 基線腎損害特點(diǎn) FIDELITY研究人群中位年齡65歲,,男性占70%,,平均糖尿病病程15年,血糖及血壓控制相對良好,。受試者基線平均eGFR為57.6 ml/min/1.73m2,,40%(5195/13026)患者eGFR≥60 ml/min/1.73m2,中位UACR 515 mg/g,,67%(8692/13026)患者UACR≥300 mg/g(圖1),?;€特征提示,研究人群中有四成患者eGFR正常,,其腎功能損害主要以白蛋白尿?yàn)橹鳌?/strong>實(shí)際上,,很多2型糖尿病患者CKD早期階段僅表現(xiàn)為蛋白尿,這也提示了臨床篩查蛋白尿?qū)τ谠缙谠\治的重要性,。 圖1. FIDELITY研究人群基線特點(diǎn) 此外,,在標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)治療方面,該研究人群也頗有特色,?;€時(shí),受試者的腎病及心血管風(fēng)險(xiǎn)因素均已得到很好控制,,平均血壓137/66 mm Hg,,平均HbA1c 7.7%,且99.8%接受可耐受最大劑量的RAS抑制劑治療,,97.7%接受降糖治療,,72.2%接受他汀類藥物治療。那么,,在已接受充分標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上再應(yīng)用非奈利酮,,還能進(jìn)一步延緩腎病進(jìn)展并降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)嗎?下面我們就來看看具體結(jié)果,。 二,、FIDELITY研究主要結(jié)果 腎臟獲益 與安慰劑相比,非奈利酮顯著降低關(guān)鍵腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23%(HR=0.77,,95%CI:0.67~0.88,,P=0.0002,圖2),。而且,,除腎性死亡發(fā)生率太低而無法進(jìn)行組間比較外,非奈利酮組腎臟復(fù)合終點(diǎn)的所有組成部分均顯著低于安慰劑組,,包括: eGFR較基線持續(xù)降低≥57%的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低30%(HR=0.70,,95%CI:0.60~0.83,,P<0.0001)。 圖2. eGFR自基線持續(xù)下降≥57%的腎臟復(fù)合終點(diǎn):非奈利酮顯著獲益 在eGFR自基線持續(xù)降低≥40%的腎臟復(fù)合終點(diǎn)方面,,非奈利酮也表現(xiàn)出一致的腎臟獲益,,不僅復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低達(dá)15%(HR=0.85,95%CI:0.77~0.93,,P=0.0004,,圖3),而且單獨(dú)組分eGFR較基線持續(xù)降低≥40%的風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低16%(HR=0.84,,95%CI:0.76~0.92,,P=0.0002)。 圖3. eGFR自基線持續(xù)下降≥40%的腎臟復(fù)合終點(diǎn):非奈利酮顯著獲益 此外,,非奈利酮還可顯著減少蛋白尿。治療4個(gè)月時(shí),,與已使用最大可耐受劑量RAS抑制劑的安慰劑組相比,,非奈利酮組UACR自基線下降程度多32%(自基線平均變化的最小二乘法比值0.68,95%CI:0.66~0.70),,且該獲益在研究中持續(xù)存在(圖4),。該結(jié)果提示,非奈利酮可更顯著并持續(xù)減少白蛋白尿,。 圖4. 非奈利酮顯著持續(xù)降低UACR 心血管獲益 與安慰劑相比,,非奈利酮顯著降低心血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14%(HR=0.86,95%CI:0.78~0.95,,P=0.0018,,圖5)。從心血管復(fù)合終點(diǎn)的各個(gè)組分來看,,非奈利酮心血管獲益主要是由于減少心衰住院以及心血管相關(guān)死亡,,其中心衰住院風(fēng)險(xiǎn)顯著降低達(dá)22%(HR=0.78,95%CI:0.66~0.92,,P=0.003,,圖6),心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低12%(HR=0.88,,95%CI:0.76~1.02),。 圖5. 非奈利酮顯著降低心血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn) 圖6. 非奈利酮顯著降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn) 基線人口學(xué)及臨床特點(diǎn)亞組分析均顯示了非奈利酮心血管獲益的高度一致性,包括無論基線eGFR或UACR如何,,是否接受SGLT2i或GLP-1RA治療等,,均可從非奈利酮治療中獲益。 圖7總結(jié)了FIDELITY研究的主要療效結(jié)果,。 圖7. FIDELITY研究中非奈利酮治療的有效性結(jié)果 安全性結(jié)果 在安全性方面,,非奈利酮總體不良事件發(fā)生率與安慰劑無顯著差異,。非奈利酮對血壓影響較輕微,安慰劑校正后4個(gè)月的收縮壓降幅僅為3.7 mm Hg,。盡管非奈利酮組高鉀血癥發(fā)生率較安慰劑有所升高(14.0% vs. 6.9%),,但因高鉀血癥永久停藥率較低,僅為1.7%(發(fā)生率0.66/100患者年),。此外,,因非奈利酮對鹽皮質(zhì)激素受體的高選擇性,未發(fā)現(xiàn)性激素相關(guān)不良反應(yīng),,男性乳房發(fā)育等性副作用低于安慰劑組(0.1% vs. 0.2%),。 三、結(jié)語 FEDILITY研究充分證實(shí),,對于T2D合并嚴(yán)重程度不等的廣泛CKD患者,,在腎病及心血管風(fēng)險(xiǎn)因素得到控制且應(yīng)用最大耐受劑量RAS抑制劑的基礎(chǔ)上,使用非奈利酮仍可進(jìn)一步延緩腎病進(jìn)展,,包括降低腎衰竭,、終末期腎病以及eGFR持續(xù)顯著下降等風(fēng)險(xiǎn),并可顯著持續(xù)降低白蛋白尿,。同時(shí),,FEDILITY研究也再次證實(shí)了非奈利酮的心血管獲益,且在不同基線人口學(xué)及臨床特點(diǎn)的亞組之間表現(xiàn)出心血管獲益的高度一致性,。 目前,,無論是非奈利酮Ⅲ期臨床項(xiàng)目的單獨(dú)研究(FIGARO-DKD和FIDELIO-DKD),還是匯總分析(FIDELITY),,其結(jié)果均高度一致地證實(shí)了非奈利酮可在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上為T2D合并CKD患者帶來進(jìn)一步的心腎雙重獲益,。 非奈利酮Ⅲ期臨床項(xiàng)目回顧 非奈利酮Ⅲ期臨床項(xiàng)目包括FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD兩項(xiàng)研究,共納入全球超過1.3萬例患者,,涵蓋從早期到晚期不同疾病嚴(yán)重程度的CKD合并T2D患者,,旨在評估在接受標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上,非奈利酮與安慰劑相比在腎臟和心血管方面的獲益,。 關(guān)于非奈利酮 鹽皮質(zhì)激素受體(MR)信號(hào)通路異常激活是誘發(fā)腎臟和心臟損傷的重要通路之一。鹽皮質(zhì)激素受體過度活化可導(dǎo)致腎臟(蛋白尿、腎小球硬化等),、心臟(心肌肥厚,、心室重構(gòu)、心肌缺血/梗死等),、血管(纖維化,、僵硬度增加等)等靶器官損害。因此,,阻斷MR過度激活是T2D合并CKD的重要治療靶點(diǎn),。作為新一代非甾體高選擇性MRA,相較于既往甾體類MRA,,非奈利酮對鹽皮質(zhì)激素受體選擇性更高,、親和力更強(qiáng),效力強(qiáng)大的同時(shí)安全性更佳[2],,可有效阻斷鹽皮質(zhì)激素受體過度活化帶來的多種損害,。非奈利酮是全球首個(gè)被證實(shí)為T2D合并CKD患者帶來心腎雙重獲益的MRA。 美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已于2021年7月批準(zhǔn)非奈利酮用于降低T2D合并CKD成人患者的eGFR持續(xù)下降,、終末期腎?。‥SRD)、心血管死亡,、非致死性心肌梗死以及因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。目前,,非奈利酮是唯一獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療T2D合并CKD患者的MRA,,并已向中國國家藥品監(jiān)督管理局提出上市申請,正處于審評階段,。 參考文獻(xiàn): 1. Agarwal R, et al .European Heart Journal (2021) 00, 1–12. https:///10.1093/eurheartj/ehab777. 2. Barfacker L, et al. Chem Med Chem. 2012; 7(8): 1385-1403. 最新《國際糖尿病》讀者專屬微信交流群建好了,,快快加入吧!掃描左邊《國際糖尿病》小助手二維碼(微信號(hào):guojitnb),,回復(fù)“國際糖尿病讀者”,,ta會(huì)盡快拉您入群滴! (來源:《國際糖尿病》編輯部) |
|