本文作者：南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科 朱大龍

EXAMINE研究

該研究[N Engl J Med 2013,，369(14):1327-35]共納入北美、南美,、西歐,、非洲等10余個地區(qū)49個國家5380例在過去15~90天內(nèi)因急性冠脈綜合征（ACS，急性心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛）而住院的2型糖尿?。═2DM）患者,，平均年齡為61 歲，平均病程7.1~7.3年,，基線糖化血紅蛋白（HbA1c）水平為6.5%~11.0%,。受試者在原降糖藥物和心血管藥物基礎(chǔ)上按1︰1比例分別聯(lián)用阿格列汀或安慰劑，平均隨訪18個月,。主要復(fù)合終點為觀察期內(nèi)心血管死亡,、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的發(fā)生率。

結(jié)果顯示,，阿格列汀組和安慰劑組分別有305例（11.3%）和316例（11.8%）患者出現(xiàn)終點事件,，兩組無明顯差異[風(fēng)險比（HR）=0.96，非劣效性P＜0.001],。阿格列汀也未增加低血糖,、腎功能低下或胰腺疾病發(fā)生風(fēng)險。

該研究結(jié)果表明,，在近期發(fā)生過ACS的T2DM患者中,，阿格列汀與安慰劑相比不增加心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險,。

SAVOR研究

該研究[N Engl J Med 2013，369(14):1317-26]在美洲,、歐洲及亞太地區(qū)（8.3%）共納入16492 例確診為T2DM并伴有明確心血管疾?。–VD）病史（穩(wěn)定性冠心病、穩(wěn)定的心血管疾病或外周動脈疾病,，78.3%）或至少具有2個其他心血管疾病危險因素（21.7%）的患者,，平均年齡為65 歲，糖尿病病程為11.9 年,、HbA1c水平為8%,。受試者按1︰1隨機分為沙格列汀組和安慰劑組。研究主要復(fù)合終點為心血管死亡,、非致死性心肌梗死,、非致死性缺血性卒中，中位隨訪時間為2.1年,。

分析結(jié)果顯示,，沙格列汀組和安慰劑組分別有613例（7.3%）和609例（7.2%）患者發(fā)生主要終點事件（HR為1.00，優(yōu)效性P=0.99,，非劣效性P＜0.001）,。

該研究結(jié)果表明，對有心血管高危風(fēng)險的T2DM 患者,，在當(dāng)前基礎(chǔ)降糖方案上聯(lián)合沙格列汀治療并不增加心血管死亡,、心肌梗死或缺血性卒中的風(fēng)險。

TECOS研究

該研究在北美洲,、拉丁美洲,、歐洲及亞太地區(qū)（31.1%）共納入 14735 例年齡 ≥ 50 歲、具有心血管病史（心肌梗死病史,、冠狀動脈重建術(shù),、冠狀動脈造影顯示至少一處≥50%的狹窄、缺血性卒中病史,、頸動脈狹窄≥50%的頸動脈疾病,、有客觀證據(jù)的外周動脈疾病）,、基線 HbA1c為 6.5%~8.0% 的 T2DM患者,，隨機將其分為兩組，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,，分別接受西格列汀或安慰劑治療,。主要復(fù)合終點為首次發(fā)生的心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中,、需要住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛）,。

研究結(jié)果顯示，西格列汀組與安慰劑組分別為839例（11.4%）和851例（11.6%）患者發(fā)生主要終點事件,，兩組無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（P=0.65）。

本研究表明,，與安慰劑相比,，西格列汀治療不會增加不良心血管終點事件發(fā)生率，充分證實了西格列汀全面的心血管安全性,。

2013年,，SAVOR-TIMI 53研究公布，其結(jié)果顯示沙格列汀與安慰劑相比在復(fù)合主要終點發(fā)生率方面無顯著差異,，但是可使心衰住院風(fēng)險增加27%（P=0.007）,，這一結(jié)果引發(fā)了人們對沙格列汀甚至DPP-4抑制劑這一類藥物對糖尿病患者心衰風(fēng)險影響的關(guān)注。此后,， 研究者對EXZMINE研究及SAVOR-TIMI 53研究進(jìn)行了后續(xù)分析,，再加上此次TECOS研究的發(fā)表，讓我們對DPP-4抑制劑的應(yīng)用增加了信心,。

EXAMINE研究后續(xù)分析證實阿格列汀不增加心衰風(fēng)險

2015年5月發(fā)表在《柳葉刀》[Lancet 2015,385(9982):2067-76]的一項研究對EXAMINE研究進(jìn)行了后續(xù)分析,，探索了EXAMINE研究人群應(yīng)用阿格列汀對比安慰劑治療對T2DM患者心衰及死亡等預(yù)后的影響。研究預(yù)設(shè)的主要心血管不良事件（MACE）研究終點包括 ：全因死亡率,、非致死性心肌梗死,、非致死性卒中、不穩(wěn)定性心絞痛而引發(fā)的緊急血運重建以及心衰住院,，并依據(jù)既往心衰史和基線腦鈉肽（BNP）濃度對藥物治療與心血管死亡和因心衰住院的因果關(guān)系進(jìn)行了回顧性評估,。此外，該研究還分析了N末端前腦鈉肽（NT-ProBNP）濃度從基線至6個月時的變化情況,。

研究中位隨訪時間為533天,，結(jié)果顯示，阿格列汀組和安慰劑組MACE發(fā)生率分別為16.0%和16.5%（HR=0.98,，95% CI為0.86~1.12,，表）。對于因心衰作為第一事件而住院的發(fā)生率,，在阿格列汀組為3.1%,，安慰劑組為2.9%（HR=1.07，95% CI：0.79~1.46）],。此外,，研究的回顧分析結(jié)果還顯示，即使是有心衰病史的患者，阿格列汀不增加心血管死亡和因心衰住院的復(fù)合事件的發(fā)生風(fēng)險（HR=1.00,，95% CI為0.82~1.21）,，且此結(jié)果并沒有因基線BNP濃度的不同而不同。此外,，兩組的NT-ProBNP濃度均顯著降低,，且兩組間無明顯差異。

EXAMINE研究的這一后續(xù)分析結(jié)果表明,，與安慰劑相比,，阿格列汀不增加近期發(fā)生過ACS的T2DM患者心血管死亡和心衰住院等心血管復(fù)合事件的發(fā)生風(fēng)險。對已有心衰病史或心衰標(biāo)志物BNP異常的患者,，阿格列汀同樣不增加因心衰住院事件的發(fā)生,，也不影響患者預(yù)后。

事實上,，我們都知道,，糖尿病患者本身心衰風(fēng)險就會增加，從理論上來說,，降糖治療后應(yīng)可減少新發(fā)的因心衰竭住院事件,，但EXAMINE研究的隨訪時間僅18個月，目前尚不能排除阿格列汀治療的長期獲益,。

TECOS研究證實西格列汀不增加因心衰住院風(fēng)險

西格列汀是否會增加T2DM患者因心衰住院風(fēng)險是TECOS 研究關(guān)鍵的次要終點,，研究結(jié)果顯示，西格列汀組與安慰劑組因心衰住院的發(fā)生率相似（兩組均為3.1%,，HR=1.00,，95%CI為0.83~1.20，P=0.983,，圖）,。這一結(jié)果對DPP-4抑制劑的臨床應(yīng)用具有重要意義，其不僅是證實DPP-4抑制劑心血管安全性的力證,，同時也否定了之前有學(xué)者認(rèn)為的增加心衰風(fēng)險為DPP-4抑制劑類效應(yīng)的猜測,。

SAVOR研究中沙格列汀增加因心衰住院風(fēng)險的可能原因分析

目前，對于SAVOR研究中沙格列汀增加因心衰住院風(fēng)險的原因尚不清楚,，可能與NT-proBNP水平等相關(guān),。有亞組分析表明，沙格列汀組和安慰劑組患者的心衰住院率都隨基線NT-proBNP水平升高而升高,，最終心衰住院率較高者主要集中于基線NT-proBNP水平最高（333~46627 pg/ml）的人群,。此外，雖因心衰住院增加,，但全因死亡率并未升高,，因而心衰住院并未導(dǎo)致更嚴(yán)重的臨床后果,。

摘自《中國醫(yī)學(xué)論壇報》2015年10月29日C7