佟仲生教授：眾所周知,，人體的免疫系統(tǒng)作為機體健康的“衛(wèi)士”具有識別異物并對其殺傷的功能,。而惡性腫瘤作為基因突變的“異形細胞”，本質(zhì)上對于機體也屬于“異物”,，因此,，在正常情況下機體免疫系統(tǒng)會對其識別并殺傷。但是,，越來越多的研究表明,，惡性腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中能夠通過一系列“適應(yīng)”或“進化”活動，最終逃逸機體免疫細胞的殺傷。在此基礎(chǔ)上,，基于活化腫瘤免疫,、逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸的腫瘤免疫治療應(yīng)運而生。免疫檢查點在狹義上定義為一類對免疫細胞殺傷功能具有顯著抑制作用的受體分子,。腫瘤通過上調(diào)腫瘤微環(huán)境中的免疫檢查點或相應(yīng)配體的表達來介導(dǎo)腫瘤特異性殺傷細胞的“失能”,，最終實現(xiàn)免疫逃逸。因此,，免疫治療作為新興的腫瘤治療手段,，主要目標為調(diào)動機體抗腫瘤免疫、調(diào)節(jié)腫瘤局部免疫微環(huán)境,、逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸,、介導(dǎo)免疫系統(tǒng)對腫瘤的特異性殺傷。免疫檢查點抑制劑正是新興的,、也是應(yīng)用最為廣泛的免疫治療手段之一,。免疫檢查點作為藥物靶點在機制上受到癌種的限制性較小，可行性較強,，目前在臨床上取得比較廣泛的治療效果,，如非小細胞肺癌、腎癌,、膀胱癌、惡性黑色素瘤等,，在乳腺癌領(lǐng)域中最近也取得進展,，相信不久的將來將帶來更多的驚喜。

佟仲生教授：三陰性乳腺癌是相對激素受體陽性與HER2陽性之外的特殊類型,，常常被稱作“垃圾筒”的原因是本身有很多亞型。在臨床實踐中,，三陰性乳腺癌預(yù)后比較差,，目前沒有針對性的或者有效的靶向治療手段。因此,，臨床上正在探索免疫治療的作用,。首先，三陰性乳腺癌在病理上體現(xiàn)為癌腫周圍浸潤淋巴細胞相對比較豐富,，為免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用提供非常好的免疫微環(huán)境基礎(chǔ),。其次，三陰性乳腺癌的腫瘤突變負荷相對比較大,，為機體免疫細胞的識別提供了抗原基礎(chǔ),。最后，三陰性乳腺癌組織內(nèi)部的免疫檢查點配體PD-L1表達比較高，大于1%,，為免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用提供了很好的靶點基礎(chǔ),。目前， PD-L1抑制劑在三陰性乳腺癌治療中獲得了很好的臨床結(jié)果,，為臨床醫(yī)生帶來了信心和期望,。

佟仲生教授：基于三陰性乳腺癌的分子生物學(xué)特性以及腫瘤免疫微環(huán)境基礎(chǔ),，免疫檢查點抑制劑進行了較多嘗試,。目前III期IMpassion 130試驗研究顯示，PD-L1單克隆抗體阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇在晚期三陰性乳腺癌的一線治療中取得了很好的效果,，因此阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇已經(jīng)被納入今年的NCCN指南,，同時在今年3月份美國FDA批準其用于PD-L1蛋白表達的無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌一線治療。這是基于IMpassion 130臨床試驗的主要結(jié)果：阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇將患者的PFS從5.5個月提高到7.6個月,，總生存從17.6個月增加到21.3個月,。尤其是PD-L1陽性的亞組，患者PFS從5個月增加到7.5個月,，延長2.5個月,；OS從15.5個月提高到25個月。作為第一個III期臨床研究的陽性結(jié)果,，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇實現(xiàn)了三陰性乳腺癌一線治療的飛躍,，讓人振奮。IMpassion130的第二次OS中期分析的結(jié)果將在 ASCO大會上做口頭報告,，從初步公布的結(jié)果來看,， PD-L1陽性接受阿替利珠單抗治療組仍然保持了25個月的總生存，與對照組的18個月相比延長了7個月,，雖然此次分析不是最終分析,，而且ITT人群的OS仍然沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義，但從數(shù)值上基本上已經(jīng)可以看到PD-L1陽性人群的臨床獲益是非常明顯的,，詳細的數(shù)據(jù)分析可以關(guān)注即將召開的ASCO大會的報道,，可能也會帶來更多的驚喜。此外,，PD-1單抗Keytruda（帕博利珠單抗）以及一些國內(nèi)的PD-1單抗藥物也在進行類似的治療嘗試,，如國外Keynote08研究初步觀察到一些陽性結(jié)果，與PD-L1單抗的結(jié)果相比較有一定的差距,；而Keynote119研究是帕博利珠單抗用于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌二三線治療,，與由醫(yī)生選擇的化療對比，顯示是陰性結(jié)果,，這也表明三陰性乳腺癌的難治性,。免疫治療在乳腺癌領(lǐng)域仍然需要更多的探索，我們希望Keynote119或IMpassion130研究的詳細數(shù)據(jù)能早日發(fā)布，給后續(xù)的臨床研究提供更多參考,。從目前來看,，三陰性乳腺癌已經(jīng)開始走上探索之路，聯(lián)合治療可能是合理方案,。

佟仲生教授：這是個倍受關(guān)注的話題,。雖然早期的研究顯示免疫檢查點抑制劑療效比較好，但是基于目前IMpassion130的臨床試驗結(jié)果,，絕大多數(shù)情況下免疫檢查點抑制劑仍需要同化療聯(lián)用才能達到最佳效果,。其主要原因有以下兩點：首先，由于免疫檢查點抑制劑的起效延后,，化療可以在最短時間內(nèi)減輕患者腫瘤負荷,；其次，從整體改善機體狀態(tài)而言,，化療通過殺傷腫瘤細胞可以充分的暴露腫瘤抗原,，為免疫檢查點的應(yīng)用提供良好的抗原基礎(chǔ)。目前,，三陰性乳腺癌中免疫檢查點抑制劑主要的聯(lián)合藥物為紫杉醇或白蛋白紫杉醇,，紫杉醇本身是治療三陰性乳腺癌非常關(guān)鍵的化療藥物，具有對三陰性乳腺癌的快速殺傷能力和迅速釋放腫瘤抗原的能力,，而且副作用相對易于控制,。值得關(guān)注的是，一項阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期三陰性乳腺癌的國際多中心III期臨床試驗IMpassion131正在國內(nèi)開展,，我們中心也參與其中。這是一項與單藥紫杉醇進行頭對頭比較的研究,，目前還處于患者招募階段,。該項研究將在IMpassion130基礎(chǔ)上進一步完善試驗數(shù)據(jù)，為阿替利珠單抗在國內(nèi)的應(yīng)用提供更加充分的證據(jù)基礎(chǔ),。當然其他的聯(lián)合化療的方案,，特別在三陰性乳腺癌中比較常用的含鉑的GP方案（吉西他濱聯(lián)合卡鉑）聯(lián)合免疫治療的療效和安全性也將分別在IMpassion132和Keynote355中進行檢驗。

可喜的是今年AACR（美國癌癥研究協(xié)會年會）上報道了一項紫杉類（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）聯(lián)合阿替利珠單抗的基礎(chǔ)上再聯(lián)合AKT抑制劑Ipatasertib的Ib期研究,，結(jié)果顯示,，三藥聯(lián)合一線治療TNBC顯示了很強大的近期療效，ORR率達到73%（19/26）,，而且腫瘤緩解獨立于PD-L1和PIK3CA/AKT1/PTEN通路的狀態(tài),，為三陰性乳腺癌的治療帶來了新的希望。

除了前文提到與化療同步聯(lián)合之外，其他的聯(lián)合治療方式也值得探索,。白蛋白紫杉醇聯(lián)合阿替利珠單抗的Ib期研究顯示,，納入研究的33例患者中有7例患者經(jīng)歷了較長的無化療間期而保持無病生存，其中5例患者使用阿替利珠單抗單藥超過一年,，即在近期療效不錯的情況下,，患者通過阿替利珠單抗維持治療或許可以達到遠期的無進展生存狀態(tài)，這對于化療耐受性差的患者來說是很好的選擇,。而Ⅱ期TONIC研究顯示,，經(jīng)過兩周的化療/放療誘導(dǎo)（放療3*8Gy，或多柔比星15mg*2,，或環(huán)磷酰胺50mg每日,，或順鉑40mg/m2*2）后序貫納武利尤單抗單藥，對于既往≤3線治療的mTNBC仍然有效,，特別是蒽環(huán)治療組的ORR達到了35%,，給我們帶來更多的信心。所以無論是PD-1還是PD-L1單抗,，與很多化療藥物可能都具有很好的協(xié)同增敏作用,，這也為臨床帶來更多的思考。

佟仲生教授：三陰性乳腺癌是臨床尤其需要進行研究與探索的方向之一,。目前三陰性乳腺癌免疫治療的探索已初露曙光。IMpassion 130研究結(jié)果證實免疫治療三陰性乳腺癌切實可行,，我們十分期待IMpassion131的研究結(jié)果,，也期望阿替利珠在國內(nèi)的早日獲批。同時,，我們也期待其它PD-1/PD-L1單抗的試驗結(jié)果,，為三陰性乳腺癌免疫檢查點阻斷提供更多治療思路。

不同于其他治療領(lǐng)域,，已經(jīng)有很多的單抗類藥物像曲妥珠單抗,、帕妥珠單抗等在早期HER2陽性乳腺癌的治療中取得了成功，我們也希望免疫治療能在早期三陰性乳腺癌的治療中取得突破,。

另外,，免疫檢查點抑制劑與更多治療手段的聯(lián)合是值得關(guān)注的治療思路。目前的免疫治療非常熱,，還有包括CAR-T細胞,、TILs細胞、TCR-T細胞療法在內(nèi)的細胞治療在三陰性乳腺癌免疫治療領(lǐng)域也具有相當潛力,。希望三陰性乳腺癌的免疫治療能成為引領(lǐng)乳腺癌免疫治療的先鋒,。