datopotamab deruxtecan是一種靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物,，Keytruda是一種PD-1抑制劑。  2021年10月26日訊 /生物谷BIOON/ --第一三共制藥（Daiichi Sankyo）與阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布,，已與默沙東（Merck & Co）簽訂了第二項(xiàng)臨床試驗(yàn)合作及供應(yīng)協(xié)議,，評估TROP2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062）與抗PD-1療法Keytruda（可瑞達(dá),，通用名：pembrolizumab,，帕博利珠單抗）組合療法。 根據(jù)第一三共與默沙東之間的協(xié)議條款,，第一三共將代表第一三共與阿斯利康,，領(lǐng)導(dǎo)一項(xiàng)全球3期臨床試驗(yàn)TROPION-Lung08，評估datopotamab deruxtecan+Keytruda組合療法,、Keytruda單藥療法一線治療PD-L1高表達(dá),、無可靶向基因組改變的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。該協(xié)議的其他細(xì)節(jié)未披露,。 之前的臨床試驗(yàn)合作協(xié)議于2020年5月簽訂,，旨在開展TROPION-Lung02 1b期臨床試驗(yàn),，評估datopotamab deruxtecan與Keytruda（聯(lián)用或不聯(lián)用鉑類化療）在先前接受過治療（經(jīng)治）或先前沒有接受過治療（初治）的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的安全性和有效性。 此次進(jìn)入第二次臨床試驗(yàn)合作是基于正在進(jìn)行的上述1b期試驗(yàn)令人鼓舞的結(jié)果,，并將datopotamab deruxtecan與Keytruda的開發(fā)推進(jìn)至一線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的3期研究,。 在無可靶向基因組改變的轉(zhuǎn)移性NSCLC非患者一線治療中，目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是PD-L1免疫治療（聯(lián)用或不聯(lián)用鉑類化療）,。雖然這些療法可以提高該亞型NSCLC的生存,，但至少40%-60%的腫瘤對初始治療無應(yīng)答，疾病會進(jìn)展,，這就強(qiáng)調(diào)了需要新的創(chuàng)新治療方法。 TROPION-Lung08是一項(xiàng)全球性,、開放標(biāo)簽,、隨機(jī)3期試驗(yàn)，將評估datopotamab deruxtecan+Keytruda組合療法,、Keytruda單藥療法一線治療PD-L1高表達(dá),、無可靶向基因組改變（例如，EGFR,、ALK,、ROS1、NTRK,、BRAF,、RET、MET或其他已知的可靶向突變）的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性,。根據(jù)盲法獨(dú)立中心審查（BICR）評估,，TROPION-Lung08的主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。TROPION-Lung08試驗(yàn)預(yù)計(jì)將在亞洲,、歐洲,、北美和南美的多個地點(diǎn)入組約740名患者。 雖然PD-L1免疫治療可以改善晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的預(yù)后,，但大多數(shù)患者的PFS仍不到一年,。TROPION-Lung08試驗(yàn)將評估datopotamab deruxtecan與針對PD-1通路的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Keytruda的組合，是否能改變這種情況下的治療結(jié)局,。  datopotamab deruxtecan（DS-1062）結(jié)構(gòu)特征（點(diǎn)擊圖片,，查看大圖） TROP2（滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2）是一種跨膜糖蛋白，在包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中過度表達(dá),。研究表明,，TROP2的高表達(dá)與癌細(xì)胞生長和增殖以及患者存活率低相關(guān)。盡管TROP2在所有肺癌亞型中都有表達(dá),，但來自一項(xiàng)NSCLC研究的結(jié)果顯示,，TROP2在所有腺癌,、約92%的鱗狀細(xì)胞癌病例（最常見的NSCLC）中均有表達(dá)，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，64%的腺癌,、75%的鱗狀細(xì)胞癌患者中TROP2呈高表達(dá)。這使其成為了開發(fā)新藥的一個非常有希望的分子靶點(diǎn),。目前,，尚未有TROP2靶向療法被批準(zhǔn)用于治療NSCLC。 datopotamab deruxtecan是一種以TROP2為靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）,，是第一三共腫瘤學(xué)管線中三大主要ADC資產(chǎn)之一,。之前，阿斯利康已與第一三共針對其三大主要ADC資產(chǎn)達(dá)成了戰(zhàn)略合作,。 具體而言,，2019年3月，阿斯利康與第一三共簽署了一項(xiàng)總價(jià)值高達(dá)69億美元的免疫腫瘤學(xué)合作,，共同開發(fā)靶向HER2的ADC療法Enhertu（trastuzumab deruxtecan,，DS-8201），用于治療各種HER2表達(dá)水平或HER2突變的癌癥患者,，包括胃癌,、結(jié)直腸癌和肺癌，以及HER2低表達(dá)的乳腺癌,。2020年7月,，雙方又簽署了一項(xiàng)總價(jià)值高達(dá)60億美元的免疫腫瘤學(xué)合作，共同開發(fā)靶向靶向TROP2的ADC療法datopotamab deruxtecan（DS-1062）,。2020年8月,，雙方進(jìn)入一項(xiàng)臨床試驗(yàn)合作，估靶向HER2的ADC療法patritumab deruxtecan（U3-1402）與Tagrisso（泰瑞沙,，通用名：osimertinib,，奧希替尼）聯(lián)合治療EGFR突變的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。 Enhertu,、datopotamab deruxtecan,、patritumab deruxtecan均為第一三共采用DXd ADC技術(shù)開發(fā)的新一代ADC藥物，通過一種4肽鏈接子將靶向腫瘤細(xì)胞表面特定抗原的人源化單克隆抗體（分別為：抗HER2單抗[曲妥珠單抗],、抗TROP2單抗,、抗HER3單抗[patritumab]）與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起,，可靶向遞送細(xì)胞毒制劑至癌細(xì)胞內(nèi),，與通常的化療相比，可減少細(xì)胞毒制劑的全身暴露。
截至目前,，Enhertu已獲批治療2種癌癥：（1）用于先前接受過至少2種HER2方案的不可切除性或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者,。（2）用于治療HER2陽性不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者。（生物谷Bioon.com） 
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