GPCR（G-protein-coupled receptors,，G 蛋白偶聯(lián)受體）是藥物開發(fā)領(lǐng)域的 “明星” 靶點(diǎn)家族，一直以來,，被學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界追捧,。但因其構(gòu)象更為復(fù)雜，開發(fā)難度很大,，開發(fā) GPCR 也被視為業(yè)內(nèi)公認(rèn)難啃的 “硬骨頭”,。近年來,，業(yè)界決定采取多種方法破解這些難題,，5 年前 GPCR 先驅(qū) Raymond Stevens 決定利用計(jì)算和 AI 方式解析 GPCR,。美東時(shí)間 10 月 20 日，AI 制藥公司碩迪生物（ShouTi Inc.）宣布完成 1 億美元 B 輪融資并正式走出隱匿模式,。本輪融資由 BVF Partners L.P. 領(lǐng)投,，Casdin Capital、TCG X,、禮來亞洲基金,、Surveyor Capital 等跟投，現(xiàn)有投資方啟明創(chuàng)投,、紅杉資本中國(guó)、藥明康德等持續(xù)加注,。碩迪生物表示,，所籌集的資金將用于推進(jìn)其藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)和臨床階段在研管線的持續(xù)開發(fā)。該公司是一家位于上海的 AI 制藥初創(chuàng),，成立于 2016 年,，與 AI 制藥 “老兵” 薛定諤淵源頗深,。該公司由 Raymond Stevens 與薛定諤聯(lián)合創(chuàng)始人 Rich Friesner 共同創(chuàng)辦,，并與薛定諤達(dá)成了合作。完成本輪融資后,，碩迪生物的總?cè)谫Y金額達(dá)到了 1.58 億美元,。“過去 20 年，生物制藥和多肽藥物飛速發(fā)展,，計(jì)算預(yù)測(cè)和實(shí)驗(yàn)方法方面也取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步?，F(xiàn)在,，碩迪生物將這些前沿科學(xué)技術(shù)結(jié)合在一起,，以開發(fā)出療效更好的口服小分子藥物?！?碩迪生物聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Raymond Stevens 博士說,。“從公開資料來看，碩迪生物主要的業(yè)務(wù)是做藥物設(shè)計(jì),，包括設(shè)計(jì)藥物分子,、優(yōu)化藥物分子結(jié)構(gòu),、預(yù)測(cè)藥物分子毒性等問題。” 一位長(zhǎng)期從事計(jì)算藥物設(shè)計(jì)工作的業(yè)內(nèi)人士告訴生輝,。與薛定諤聯(lián)創(chuàng)成立,，已建 3 條管線創(chuàng)始人 Raymond Stevens 是斯克利普斯研究所分子生物學(xué)和化學(xué)教授，也是上?？萍即髮W(xué) iHuman 研究所的創(chuàng)始主任,。他是高通量結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的先驅(qū)人物，2007 年,，他曾與斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子與細(xì)胞生理學(xué)教授 Brian K. Kobilka 共同解析了第一個(gè)非視紫紅質(zhì) GPCR 晶體結(jié)構(gòu) —— 人 β2 腎上腺素受體,，這是第一個(gè)人 GPCR 高分辨率結(jié)構(gòu)的研究。同時(shí)他也是連續(xù)創(chuàng)業(yè)者,，1998 年,，Raymond Stevens 創(chuàng)辦基于結(jié)構(gòu)的高通量藥物發(fā)現(xiàn)公司 Syrrx，專注于 GPCR 藥物研發(fā),，該公司開發(fā)了 2 型糖尿病藥物 Nesina?,，后被武田約 2.7 億美元收購(gòu)；2008 年,，他創(chuàng)辦了 GPCR 新藥研發(fā)公司 Receptos,，并搭建了 GPCR 藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。2015 年,，新基（現(xiàn)為 BMS）斥資 72 億美元收購(gòu)了 Receptos,，包括旗下的候選藥 Zeposia?（Ozanimod）。圖 | 碩迪生物聯(lián)合創(chuàng)始人 Raymond Stevens（來源：碩迪生物官網(wǎng)）彼時(shí),，真正讓新基一擲千金的是 Zeposia?,，這是一種 GPCR 靶向藥物 ——S1P1 激動(dòng)劑，已經(jīng)相繼獲批用于治療多發(fā)性硬化癥和潰瘍性結(jié)腸炎,。S1P（1 - 磷酸鞘氨醇）通過與 S1PR（受體 1 - 磷酸鞘氨醇受體）結(jié)合在不同細(xì)胞中發(fā)揮作用，也被視為自身免疫疾病,、心血管疾病,、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、炎癥,、腫瘤等多種疾病的熱門靶點(diǎn),。“當(dāng) Receptos 被收購(gòu)時(shí)，其平臺(tái)運(yùn)行良好,，不過新基只想要資產(chǎn) Zeposia?,。因此，我們看到了在斯克利普斯學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)內(nèi)部繼續(xù)推進(jìn)平臺(tái)的機(jī)會(huì),?！盧aymond Stevens 說,。也正是出于對(duì)平臺(tái)技術(shù)的看好，他決定與昔日好友,、薛定諤聯(lián)合創(chuàng)始人 Rich Friesner 共同進(jìn)一步開發(fā) GPCR 藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái),。他們于 2017 年創(chuàng)辦碩迪生物，專注于開發(fā)用于治療慢性病的口服小分子藥物,。官網(wǎng)顯示,，碩迪生物正在搭建藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái) —— 結(jié)合了計(jì)算化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和大規(guī)模數(shù)據(jù)集專業(yè)知識(shí),，產(chǎn)品管線聚焦于心血管,、代謝和肺部疾病三大領(lǐng)域。“如果能夠弄清楚這些膜受體的結(jié)構(gòu),，就有可能開發(fā)出克服生物制劑和肽療法局限性的小分子藥物,。我們真正了解了 GPCR 的功能，而且對(duì)藥理學(xué)了解非常深入”,，Raymond Stevens 對(duì)外媒說,，“我認(rèn)為理解可能是我們最大的優(yōu)勢(shì)之一?！?/span>公開資料顯示,，其藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)引擎建立在生成膜蛋白結(jié)構(gòu)領(lǐng)域超 20 年的創(chuàng)新基礎(chǔ)之上，尤其是 GPCR,，這類靶點(diǎn)是基于結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)方式最具挑戰(zhàn)性的靶點(diǎn)之一,。碩迪生物正在基于高分辨率結(jié)構(gòu)更好地理解和調(diào)節(jié)藥理功能，據(jù)悉該平臺(tái)可以將生物制劑和多肽療法轉(zhuǎn)化為口服小分子藥物,，同時(shí)提高生物利用度和穩(wěn)定性,。圖 | 在研管線（來源：碩迪生物官網(wǎng)）現(xiàn)在，該公司擁有 50 名員工和 3 條管線,，其中第一條用于治療肺動(dòng)脈高壓（PAH）的管線已經(jīng)進(jìn)入臨床,。Raymond Stevens 在接受采訪時(shí)表示，他們計(jì)劃明年初之前在澳大利亞完成該候選藥物的 I 期研究,，II 期研究可能會(huì)在美國(guó)市場(chǎng)進(jìn)行,。PAH 是一種高危疾病，多項(xiàng)國(guó)際注冊(cè)登記研究中關(guān)于 PAH 的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示,，成人 PAH 發(fā)病率約為 2.4 / 百萬人年,，患病率約 15 / 百萬。據(jù) Raymond Stevens 介紹,，其第二條管線將于明年進(jìn)入臨床階段,，第三條管線處于早期開發(fā)階段，目前該公司暫未披露靶點(diǎn)細(xì)節(jié),。AI 能否助力突破 GPCR 研發(fā)難題,？GPCR 是人體內(nèi)最大的細(xì)胞膜表面受體家族,，大約有 800 多個(gè)家族成員，與癌癥,、糖尿病,、神經(jīng)等多種重大疾病密切相關(guān)。目前,，研究人員認(rèn)為 GPCR 是最理想的藥物靶點(diǎn)之一,，大約 34% 小分子藥物能夠與 GPCR 結(jié)合。在過去 5 年里,，已有 41 種靶向 GPCR 的藥物獲 FDA 批準(zhǔn)上市,，占到了同期批準(zhǔn)藥物總數(shù)的 19%。“GPCR 靶點(diǎn)具有很大的潛力與臨床意義,，市場(chǎng)上通過 FDA 審批的藥物中有近 40% 靶向 GPCR,，銷售總額占全球市場(chǎng)的 27%，涉及許多熱門的治療領(lǐng)域,。” 晶泰科技聯(lián)合創(chuàng)始人賴力鵬說,。然而，GPCR 是一種七次跨膜蛋白,，構(gòu)象更復(fù)雜,，控制諸多下游通路，要想真正挖掘 GPCR 靶點(diǎn)絕非易事,。目前看來,，GPCR 靶點(diǎn)開發(fā)還有很多難點(diǎn)有待解決。賴力鵬告訴生輝,，針對(duì) GPCR 的新藥研發(fā)存在幾大難點(diǎn)：首先是,，GPCR 靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、低表達(dá),，導(dǎo)致部分蛋白比較難獲取,，GPCR 膜蛋白的膜上的結(jié)構(gòu)也比較難確定。目前,，只有一小部分 GPCR 靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)已知,，難以基于結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥物篩選；此外,，需要進(jìn)行細(xì)致的分子設(shè)計(jì),、對(duì) GPCR 的功能進(jìn)行準(zhǔn)確的調(diào)控,，這對(duì)研發(fā)技術(shù)的要求更高。“長(zhǎng)久以來,，GPCR 一直是熱門明星靶點(diǎn),，近 40% 藥物針對(duì) GPCR 靶點(diǎn),。不過其難點(diǎn)在于藥物分子的測(cè)活技術(shù)，目前沒有很好的手段和方法去表征其活性,。生物測(cè)活的表征是 GPCR 類藥物研發(fā)中最關(guān)鍵的問題,，而這其實(shí)取決于 GPCR 生物芯片的開發(fā)，現(xiàn)在需要在生物芯片技術(shù)領(lǐng)域有所突破,。” 中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員袁曙光說,。具體來說，GPCR 在整個(gè)人體分布很廣泛,，人體幾乎各種疾病其實(shí)都與 GPCR 直接相關(guān),，或與其信號(hào)通路相關(guān)。但是,，GPCR 屬于膜蛋白,，它在分子活性測(cè)試表征上有很多技術(shù)瓶頸，包括分子何時(shí)與其結(jié)合,，何時(shí)解離。此外,，藥物分子激活 GPCR 之后，其下游可以激活不同的信號(hào)通路,，現(xiàn)在還沒有很成熟的方法去表征下游能夠激活哪些信號(hào)通路。除了利用傳統(tǒng)方式以外,，初涉新藥研發(fā)領(lǐng)域的 AI 也開始挖掘 GPCR 靶點(diǎn)，比如說,，晶泰科技、阿爾法分子等利用 AI 進(jìn)行 GPCR 藥物開發(fā),。那么,，AI 能否破解 GPCR 藥物研發(fā)難題？袁曙光認(rèn)為,，藥物分子測(cè)活是實(shí)驗(yàn)問題,，AI 難以突破實(shí)驗(yàn)技術(shù)。其實(shí)現(xiàn)在藥物分子測(cè)活方式還比較少,，無論是在技術(shù)研究上,，還是在產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化上，分子測(cè)活一直困擾著 GPCR 新藥研發(fā)。此外,，GPCR 新藥研發(fā)的技術(shù)瓶頸還有很多,，很難說可以通過 AI 或者計(jì)算的方法去回答這些問題。“目前,，AI,、計(jì)算模擬、以及冷凍電鏡等實(shí)驗(yàn)技術(shù)在 GPCR 及配體的相關(guān)研究中都已經(jīng)有不少進(jìn)展,，晶泰科技有多項(xiàng)圍繞 GPCR 進(jìn)行的合作研究。AI 結(jié)合計(jì)算模擬和實(shí)驗(yàn)有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)以更高效率解析蛋白結(jié)構(gòu),，進(jìn)行包括小分子,、多肽、抗體等不同種類的高效的分子設(shè)計(jì),。” 賴力鵬補(bǔ)充道,。https://www./news/home/20211020005305/en/ShouTi-Secures-100-Million-Series-B-Financing-to-Accelerate-Development-of-Life-Changing-Medicines-Fueled-by-Advanced-Computational-Structure-Based-Drug-Design-Platform
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