圖1.晶準(zhǔn)生物創(chuàng)始人兼CEO談靜泉博士
隨著全球首個(gè)特異性aTTP治療藥物,、首個(gè)上市的納米抗體藥物——比利時(shí)Ablynx公司開發(fā)的Caplacizumab先后在歐洲和北美上市批準(zhǔn),，納米抗體分子近年正式迎來爆發(fā)，成為抗體藥物的重要形式之一,。但目前全球抗體藥物的研發(fā)管線中,，靶點(diǎn)選擇主要集中于分泌蛋白、貼膜蛋白或單次跨膜蛋白,，而同樣具有巨大市場價(jià)值的多次跨膜藥靶則少有企業(yè)問津,。究其原因，多次跨膜藥靶存在抗原制備,、篩選系統(tǒng),、活性測試三大難題。從全世界范圍上講,，只有破解以上三大難題,，才能釋放潛藏的巨大市場價(jià)值。于2018年正式運(yùn)營的南京晶準(zhǔn)生物科技有限公司（以下稱“晶準(zhǔn)生物”）擁有破解這些難題的實(shí)力和決心：創(chuàng)始人之一,，談靜泉博士,，師從膜蛋白結(jié)晶技術(shù)脂立方相（即LCP）發(fā)明人Martin Caffrey教授，經(jīng)過十余年的探索與研究,，對于多種藥物靶標(biāo),、尤其是GPCR這類解析難度高、成藥價(jià)值大的膜蛋白有成熟的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn),。另一位創(chuàng)始人,，俞洋博士，一直從事表觀遺傳學(xué)與疾病相互關(guān)系的研究,，并且開發(fā)了許多能應(yīng)用于抗體分子發(fā)現(xiàn)階段的技術(shù),。在他們的領(lǐng)導(dǎo)下，晶準(zhǔn)生物組建了一只高學(xué)歷團(tuán)隊(duì),，公司20多名成員中博士和碩士學(xué)歷占一半,。專業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)持續(xù)努力，不斷攻克納米抗體研發(fā)難點(diǎn)，逐漸打通整個(gè)技術(shù)平臺的關(guān)鍵環(huán)節(jié),，覆蓋從藥靶蛋白的表達(dá)純化到多種形式抗原的制備,，到動物免疫與人工庫相結(jié)合，再到納米抗體篩選和活性測試,，并最終完成以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的抗體設(shè)計(jì),。在11月25日召開的2020藥物開發(fā)者合作大會生物藥開發(fā)論壇上，晶準(zhǔn)生物CEO談靜泉博士以納米抗體研發(fā)的“前世今生”為切入點(diǎn),，分享了晶準(zhǔn)生物在靶向多次跨膜藥靶納米抗體研發(fā)中的“關(guān)鍵幀”,、GPCR抗體研發(fā)的最新進(jìn)展和研發(fā)團(tuán)隊(duì)帶有“異想天開”色彩的頭腦風(fēng)暴。一只羊駝引發(fā)的納米抗體“風(fēng)暴”上世紀(jì)80年代,，比利時(shí)布魯塞爾自由大學(xué)的免疫學(xué)教授Hamers Casterman和他的學(xué)生在一次實(shí)驗(yàn)中偶然發(fā)現(xiàn)羊駝血液中存在著一種特殊的抗體分子——沒有輕鏈,，只有重鏈。經(jīng)過進(jìn)一步研究,，他們發(fā)現(xiàn)這個(gè)抗體的VHH區(qū)域可以單獨(dú)且穩(wěn)定地存在,，因?yàn)檫@個(gè)VHH區(qū)域大小約為4×3×2納米，后來大家將其稱為納米抗體,。納米抗體只有120個(gè)左右的氨基酸組成,，具有易改造、穩(wěn)定性高的特點(diǎn),，在可溶性,、抗原的識別特異性和親和力方面也具有一定優(yōu)勢?？吹搅诉@些優(yōu)勢背后的市場潛力和社會價(jià)值,，比利時(shí)自由大學(xué)科研人員成立Ablynx公司，專門從事納米抗體藥物研發(fā)方面的工作,，該公司研發(fā)的首個(gè)納米抗體藥物于2018年底上市,。
此后，納米抗體分子逐漸被這個(gè)制藥領(lǐng)域的研究人員廣泛關(guān)注并加以改造利用,，目前全球范圍內(nèi)它已被開發(fā)成單抗,、雙抗、多抗和CART等多種藥物形式,，甚至還包括藥物遞送系統(tǒng),。這些藥物研發(fā)管線覆蓋癌癥、免疫,、中樞神經(jīng)、糖尿病,、罕見病等領(lǐng)域,。可以說,，納米抗體藥物市場潛力巨大,。與此相對應(yīng),，由于具有重要生理功能和成藥性，以GPCR和離子通道為代表的膜蛋白藥物靶點(diǎn)一直以來都是醫(yī)藥研發(fā)工作者關(guān)注的焦點(diǎn),，但是研究難點(diǎn)也同時(shí)存在,。談靜泉博士指出：“目前納米抗體研發(fā)中存在一個(gè)問題：靶點(diǎn)過于集中，而GPCR,、離子通道等多次跨膜藥靶則研究比較少,，究其原因則是此類靶點(diǎn)存在著抗原制備、篩選系統(tǒng),、活性測試的三大難題,。”作為聚焦于納米抗體早期研發(fā)的創(chuàng)新技術(shù)平臺,，晶準(zhǔn)生物在抗原制備,、篩選系統(tǒng)、活性測試這三大難題上作出許多技術(shù)創(chuàng)新嘗試,，并取得了不錯(cuò)的成績,。破解難題的兩大原則：garbage in，garbage out和combo is the way在公司起步階段,，晶準(zhǔn)生物曾經(jīng)承接了一個(gè)靶向多次跨膜藥靶的小分子藥物發(fā)現(xiàn)CRO研發(fā)項(xiàng)目,。但隨著研發(fā)進(jìn)度的深入，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，對于本項(xiàng)目來說,，納米抗體分子也許是更好的分子形式。破解多次跨膜蛋白藥靶難題,，進(jìn)行納米抗體研發(fā)的征程由此開始,。
在此次大會上，談靜泉博士以該研發(fā)管線為例,，講述了晶準(zhǔn)生物在多次跨膜蛋白藥物靶點(diǎn)研發(fā)的策略,，他將其總結(jié)為兩個(gè)基本原則：garbage in，garbage out和combo is the way,。談靜泉博士解釋道：“第一個(gè)原則說的是,，既然抗原制備是抗體研發(fā)過程中無法避開的第一個(gè)環(huán)節(jié)，那么抗原的質(zhì)量就在很大程度上決定了所得抗體的質(zhì)量,。這里說的抗原質(zhì)量不僅僅指抗原的純度,、狀態(tài)和其它理化性質(zhì)等等，還包括抗原的形式,。如果不能嚴(yán)格地去控制抗原的質(zhì)量,，那么就很可能得到大量無效的抗體，極端情況下還可能得不到任何有效的抗體。那么要如何才能保證抗原的質(zhì)量呢,？這就涉及第二個(gè)原則,，combo is the way?；诂F(xiàn)有的知識體系和研發(fā)經(jīng)驗(yàn)判斷,，沒有1到2種通用的方法或者流程能針對所有的多次跨膜藥靶去解決過程中遇到的所有問題，所以這就要求研發(fā)人員對該領(lǐng)域內(nèi)所有的新老技術(shù)都十分熟悉,，并對它們靈活地組合而加以應(yīng)用,。”
圖3.談靜泉博士總結(jié)晶準(zhǔn)生物“兩大經(jīng)驗(yàn)”在實(shí)踐過程中,，晶準(zhǔn)生物嚴(yán)格遵守上面兩個(gè)原則,，在抗原制備階段盡可能取得所有形式的抗原形式，在免疫,、建庫,、篩選和活性測試等階段都采用多個(gè)系統(tǒng)平行推進(jìn)并比較參考，針對每一個(gè)項(xiàng)目都認(rèn)真做出定制化的方案,。唯有如此,，才能更有效率地完成此類項(xiàng)目，才能保證較高的成功率,。目前,，晶準(zhǔn)生物的自主研發(fā)管線中，針對多次跨膜藥靶的管線數(shù)目達(dá)到80%,。做靶向GPCR的納米抗體藥物發(fā)現(xiàn)“第一家”該項(xiàng)目結(jié)束后,，晶準(zhǔn)生物“乘勝追擊”，著手推進(jìn)更高難度的,、自主的研發(fā)管線,，其中GPCR管線數(shù)目過半。其實(shí),，晶準(zhǔn)生物從創(chuàng)辦之初就瞄準(zhǔn)了這個(gè)方向,。
自2006年起，談靜泉博士就一直從事潛在藥物靶點(diǎn)膜蛋白,，包括GPCR和離子通道蛋白的結(jié)構(gòu)和功能研究,。在愛爾蘭圣三一學(xué)院攻讀博士時(shí)，談靜泉博士接觸到了現(xiàn)代GPCR藥物研發(fā)的開拓者之一——Brian Kobilka教授,。Brian Kobilka教授嘗試用納米抗體來穩(wěn)定GPCR,，從而獲取其復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，這是納米抗體分子首次應(yīng)用到結(jié)構(gòu)生物學(xué)的科研場景中,，不僅激起了談靜泉博士的好奇心,，也為他今后的創(chuàng)業(yè)方向埋下了種子,。
圖4.談靜泉博士講述GPCR納米抗體研發(fā)起源如今，當(dāng)國內(nèi)大部分企業(yè)聚焦于在PD-1,、PD-L1等十幾個(gè)熱門靶點(diǎn)上的競爭時(shí)，談靜泉博士從多年積累的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)中看到了創(chuàng)新機(jī)會,，將創(chuàng)業(yè)目光對準(zhǔn)了更高價(jià)值的GPCR等高難度多次跨膜藥靶,。在本次大會上，談靜泉博士以1個(gè)GPCR管線為例,，向大家介紹了晶準(zhǔn)生物在這個(gè)領(lǐng)域的技術(shù)特色和研發(fā)進(jìn)展,。經(jīng)過幾年的低調(diào)研發(fā)，晶準(zhǔn)生物現(xiàn)在已經(jīng)成為國內(nèi)首家同時(shí)具備GPCR所有抗原形式的制備能力,、對靶向GPCR的抗體進(jìn)行功能高通量篩選的能力和對GPCR的三維立體結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析和研究能力的企業(yè),。即便是在全球范圍來看，同時(shí)具備這幾方面能力的企業(yè)也屬于鳳毛麟角,?？梢哉f，在談靜泉博士和俞洋博士的共同努力下,，晶準(zhǔn)生物正在踏踏實(shí)實(shí)朝著當(dāng)年的目標(biāo)穩(wěn)步邁進(jìn),。
最后，談靜泉博士還分享了團(tuán)隊(duì)有關(guān)“完美的納米抗體分子”和“PROTAC技術(shù)”的最新創(chuàng)想,。雖然目前這些創(chuàng)想還僅僅停留在實(shí)驗(yàn)室階段,，但談靜泉博士堅(jiān)信，晶準(zhǔn)生物正在努力將“異想天開”轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)業(yè)化成果,，將會在生物醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生一定的影響,，晶準(zhǔn)生物也將借助已有的創(chuàng)新技術(shù)平臺和未來不斷地創(chuàng)新發(fā)展，努力肩負(fù)起“用生物技術(shù)造福人類”的歷史使命,。
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