胰腺癌在所有惡性腫瘤中預(yù)后最差, 5年生存率僅為9%^[1],。根據(jù)2020年全球惡性腫瘤狀況報告顯示, 我國胰腺癌新發(fā)病例數(shù)達12.5萬, 占全球25.2%,。全球胰腺癌死亡病例約47萬, 位居惡性腫瘤死亡譜第7位, 其中26.1%的死亡病例發(fā)生在中國^[2]。

胰腺導(dǎo)管腺癌是胰腺癌最常見的組織分型,。手術(shù)切術(shù)是唯一可能治愈的方法, 但80%胰腺癌患者確診時即為晚期或有遠處轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機會,。對于大多數(shù)胰腺癌患者, 藥物治療是控制疾病進展的主要方法, 然而以吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇為首的一線治療方案并未明顯改善患者生存率, 這與胰腺癌獨特的腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)。胰腺癌在發(fā)生發(fā)展過程中形成由腫瘤細胞,、免疫細胞,、基質(zhì)細胞及細胞外基質(zhì)等相互作用共同塑造的基質(zhì)豐富,、高度免疫抑制的微環(huán)境, 其在胰腺癌增殖、侵襲,、遠處轉(zhuǎn)移及化療耐藥中發(fā)揮重要作用,。靶向胰腺癌腫瘤微環(huán)境是目前治療胰腺癌的主要研究方向, 本文對當(dāng)前靶向胰腺癌腫瘤微環(huán)境治療策略進展作一總結(jié)及評述。

1胰腺癌腫瘤微環(huán)境的潛在靶點

1.1   基質(zhì)屏障

與其他實體腫瘤不同, 胰腺癌間質(zhì)成分占腫瘤體積的80%以上, 包括豐富的細胞外基質(zhì),、胰腺星狀細胞(PSC),、腫瘤相關(guān)成纖維細胞(CAFs)等。這些間質(zhì)成分包繞在腫瘤實質(zhì)周圍形成基質(zhì)屏障參與胰腺癌發(fā)生發(fā)展,。細胞外基質(zhì)如透明質(zhì)酸,、膠原蛋白等可增大固體應(yīng)力及組織間隙液壓, 壓迫腫瘤脈管系統(tǒng), 參與腫瘤生長、血管形成,、免疫抑制及放化療抵抗, 與胰腺癌預(yù)后不良密切相關(guān)^[3],。胰腺腫瘤細胞通過分泌成纖維細胞生長因子、TGFβ等活化PSC并將其募集至腫瘤細胞周圍,?；罨腜SC分泌生長因子及豐富的細胞外基質(zhì)促進腫瘤細胞生長、增殖,。另一方面, PSC通過平衡核苷轉(zhuǎn)運蛋白分泌脫氧胞苷, 其與吉西他濱競爭脫氧胞苷激酶的磷酸化作用誘導(dǎo)化療耐藥^[4],。CAFs不僅能分泌細胞外基質(zhì), 還可分泌IL-6、IL-8,、靜息巰基氧化酶1和βig-h3等重塑細胞外基質(zhì),、免疫微環(huán)境從而促進腫瘤增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移^[5-6],。

1.2   免疫微環(huán)境

研究顯示, 胰腺癌中抗腫瘤效應(yīng)的免疫細胞如CD4⁺,、CD8⁺效應(yīng)T淋巴細胞、NK細胞處于減少或無功能狀態(tài), 而具有免疫抑制作用的細胞如腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs),、調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Tregs),、髓源性抑制細胞(MDSCs)功能活躍且大量增殖, 從而營造出有利于胰腺癌免疫逃逸的微環(huán)境。胰腺癌通過分泌多種細胞因子主動招募單核細胞聚集并促進其向M2型巨噬細胞轉(zhuǎn)化,。一項薈萃分析^[7]顯示, M2型巨噬細胞浸潤與胰腺癌患者預(yù)后不良密切相關(guān),。Tregs是一類多功能的T淋巴細胞亞群, 在正常機體中主要誘導(dǎo)免疫耐受及發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用, 在腫瘤環(huán)境下可抑制抗腫瘤效應(yīng)細胞的殺傷能力, 促進腫瘤的免疫逃避及轉(zhuǎn)移。臨床前研究^[8]顯示, 靶向消耗Tregs顯著抑制腫瘤增殖,。胰腺癌中的MDSCs通過釋放活性氧自由基,、促進Tregs增殖、高表達程序性死亡因子配體-1等介導(dǎo)免疫抑制, 協(xié)助免疫逃逸,。此外, 胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白質(zhì)2,、前列腺素E2等可調(diào)控上述免疫抑制細胞, 在免疫抑制微環(huán)境形成中發(fā)揮重要作用,。

1.3   外泌體

外泌體是一種經(jīng)過細胞內(nèi)吞作用形成的納米級,、脂質(zhì)雙分子層膜包裹的胞外囊泡,。胰腺癌或腫瘤微環(huán)境的外泌體主要通過調(diào)節(jié)蛋白、RNA和信號通路等調(diào)節(jié)基質(zhì)細胞,、重塑細胞外基質(zhì),、誘導(dǎo)免疫抑制和刺激血管生成從而促進腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和化療耐藥,。例如M2巨噬細胞分泌的外泌體miRNA-501-3p通過TGFBR3介導(dǎo)的TGFβ信號傳導(dǎo)途徑促進胰腺癌腫瘤細胞增殖,、侵襲及轉(zhuǎn)移^[9]。吉西他濱促進CAFs源性外泌體釋放, 這些外泌體中含有miR-146a, 可誘導(dǎo)胰腺癌上皮細胞化療耐藥誘導(dǎo)因子Snail表達, 促進胰腺癌增殖及耐藥^[10],。

2針對胰腺癌腫瘤微環(huán)境潛在靶點的治療進展

2.1   細胞外基質(zhì)

納米藥物憑借其高滲透性,、高靶向性及長滯留效應(yīng)在靶向胰腺癌細胞外基質(zhì)的應(yīng)用價值已得到充分肯定。臨床前研究顯示, 聚乙二醇化重組人透明質(zhì)酸酶PEGPH20與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用抑制腫瘤纖維化, 提高總體生存率,。然而, 一項ⅠB/Ⅱ期研究^[11]評估了未經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者使用PEGPH20聯(lián)合改良的FOLFIRINOX方案的療效,。與單獨采用改良FOLFIRINOX方案相比, PEGPH20聯(lián)合組患者總體生存率縮短, 相關(guān)不良事件的發(fā)生率顯著提高。即使采用PEGPH20聯(lián)合白蛋白紫杉醇,、吉西他濱治療高透明質(zhì)酸表達的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者也未見總體生存率及無進展生存期有所改善^[12],。研究結(jié)果的失敗意味著僅針對纖維組織增生是不夠的, 其他內(nèi)在因素如缺乏特異性的腫瘤抗原、低腫瘤突變負擔(dān),、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化可能在腫瘤增殖,、轉(zhuǎn)移等方面起重要作用。此外, 盡管腫瘤基質(zhì)是阻礙藥物傳遞的物理屏障, 但其亦在抑制腫瘤生長和進展方面具有保護作用,。因而, Chen等^[13]設(shè)計出pH敏感交聯(lián)劑聯(lián)合吉西他濱及紫杉醇共遞藥納米系統(tǒng), 利用胰腺癌微環(huán)境內(nèi)部pH梯度,、腫瘤深部靶向及微環(huán)境敏感釋放策略, 實現(xiàn)選擇性溶解腫瘤內(nèi)核基質(zhì)、增加抗腫瘤免疫細胞浸潤及抑制腫瘤細胞化療后轉(zhuǎn)移等效果, 這種選擇性靶向胰腺癌基質(zhì)屏障的治療策略值得進一步探索,。

2.2   基質(zhì)細胞

臨床前研究^[14]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用維生素D衍生物,、維生素A等可重塑活化的PSC, 使其恢復(fù)為靜止?fàn)顟B(tài), 相關(guān)的臨床實驗正在進行中(NCT03331562和NCT03307148)。諸多研究已證實CAFs及其下游信號在促進胰腺癌發(fā)生發(fā)展中的重要性, 然而靶向CAFs的研究仍面臨兩個問題,。其一是CAFs具有高度異質(zhì)性, 例如低表達α-SMA,、高表達IL-6的炎性CAFs促進腫瘤生長, 而高表達α-SMA的肌成纖維細胞性CAFs抑制腫瘤生長^[6]。此外, 不同亞型的CAFs可出現(xiàn)表型轉(zhuǎn)化,。Meflin陽性CAFs通過重塑細胞外基質(zhì)具有抑癌特性, 然而隨著腫瘤進展, Meflin陽性CAFs會分化為促癌表型^[15],。因此, 如何鑒別、重塑不同性質(zhì)的CAFs是靶向CAFs治療胰腺癌的關(guān)鍵,。

2.3   免疫治療

迄今為止, 單用免疫檢查點抑制劑治療胰腺癌的臨床試驗均以失敗告終,。目前應(yīng)用最多的免疫檢查點抑制劑如程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)/ 程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)抑制劑單藥治療轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌基本無效, 而聯(lián)合細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(CTLA-4)抑制劑時的客觀緩解率也僅為3.1%^[16], 部分歸因于免疫抑制細胞高度浸潤、免疫效應(yīng)細胞缺乏,。當(dāng)前, 靶向胰腺癌免疫抑制細胞的臨床試驗結(jié)果并不理想,。Tregs表達CC趨化因子受體4, 抗CC趨化因子受體4抗體Mogamulizumab聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的Ⅰ期臨床研究效果不佳^[17]。進入Ⅲ期臨床試驗的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑, 依魯替尼, 可誘導(dǎo)M1型巨噬細胞極化,、減少MDSCs浸潤, 但其聯(lián)合一線化療藥物也未能延長無進展生存期及總生存期^[18],。胰腺癌疫苗可改善免疫微環(huán)境中缺乏效應(yīng)T淋巴細胞浸潤的特性,。目前研究最多的是GM-CSF基因修飾的腫瘤細胞疫苗(GVAX), 研究熱點多是利用腫瘤疫苗聯(lián)合其他藥物的組合療法, 例如使用CD40激動劑、PD-1抑制劑,、腫瘤疫苗的三聯(lián)療法治療小鼠胰腺癌模型, 可以通過激活腫瘤浸潤淋巴細胞,、誘導(dǎo)T淋巴細胞浸潤、促進原始T淋巴細胞及Tregs轉(zhuǎn)化為細胞毒性T淋巴細胞等多方面作用, 重塑腫瘤免疫微環(huán)境, 顯著增強抗腫瘤作用, 甚至實現(xiàn)無腫瘤生長^[19],。嵌合抗原受體T淋巴細胞(CAR-T)療法近年來在惡性血液腫瘤中療效顯著, 靶向胰腺癌腫瘤相關(guān)抗原表位如CD276,、間皮素、黏蛋白分子等構(gòu)建的CAR-T細胞在胰腺癌小鼠模型中能顯著控制腫瘤生長而無相關(guān)毒副反應(yīng)^[20-21],。此外, 已有研究^[22-23]證實利用納米抗體,、增加腫瘤抗原分子疫苗等方式能強化CAR-T細胞在胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的作用。目前CAR-T細胞治療胰腺癌尚處于探索階段, 克服腫瘤微環(huán)境,、減少脫靶效應(yīng),、尋找特異性胰腺癌腫瘤抗原靶點是CAR-T細胞治療胰腺癌的未來策略。

2.4   外泌體

對外泌體在細胞株及動物模型的研究顯示, 抑制或阻斷外泌體生成或腫瘤細胞攝取可抑制胰腺癌增殖及化療耐藥^[10],。然而, 由于外泌體結(jié)構(gòu)復(fù)雜,、生物學(xué)特性多樣、來源廣泛, 對外泌體分離,、鑒定仍有難度, 限制了其臨床應(yīng)用,。令人鼓舞的是, 利用外泌體生物相容性、可降解性,、免疫原性低和靶向性高等特點, 將其作為不同藥物,、抗體等遞送載體治療胰腺癌的相關(guān)研究效果顯著。Zhou等^[24]利用外泌體的獨特優(yōu)勢雙重遞送siRNA和奧沙利鉑, 增強胰腺癌免疫原性并逆轉(zhuǎn)M2腫瘤相關(guān)巨噬細胞的腫瘤免疫抑制, 在胰腺癌治療中療效顯著,。

3小結(jié)

當(dāng)前胰腺癌仍然是預(yù)后極差的惡性腫瘤, 腫瘤微環(huán)境是胰腺癌增殖,、浸潤、轉(zhuǎn)移,、放化療抵抗的重要原因,。目前已發(fā)現(xiàn)許多腫瘤微環(huán)境的潛在靶點, 但胰腺癌腫瘤微環(huán)境是由多種免疫抑制細胞、基質(zhì)細胞和細胞外基質(zhì)組成, 這些成分都推動疾病進展, 不太可能通過靶向單一細胞或基質(zhì)成分實現(xiàn)腫瘤微環(huán)境的充分改變, 達到根除腫瘤的目的,。有效的靶向胰腺癌腫瘤微環(huán)境治療策略需要多靶點聯(lián)合治療,。總之, 深入了解腫瘤微環(huán)境在胰腺癌發(fā)生,、發(fā)展,、浸潤及轉(zhuǎn)移中的作用, 設(shè)計出高效、安全的多靶點聯(lián)合治療方案是今后治療胰腺癌的主要方向,。

張飛宇, 阿迪拉·亞克普, 趙金明, 等. 靶向腫瘤微環(huán)境治療胰腺癌的新進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(9): 2246-2248.

本文編輯：劉曉紅

公眾號編輯：邢翔宇