近年來,，圍繞2型糖尿?。═2DM）患者一線降糖藥物的選擇，心血管病學界與內分泌學界一直存在明顯分歧,，這種分歧集中表現(xiàn)在二甲雙胍應否繼續(xù)作為T2DM患者的基礎與首選用藥,。關于此問題的爭議不僅存在于國內，在國際上其爭鳴更為激烈,。例如,，由心血管病學者主導的2019年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期與心血管病指南以及2021年ESC心血管病預防臨床實踐指南均推薦經(jīng)臨床研究證實有益的SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑作為確診動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）及其高?；颊叩氖走x降糖藥物,，而同期頒布的由內分泌領域學者主導的ADA與AACE/ACE指南則繼續(xù)將二甲雙胍作為所有T2DM患者藥物治療的基石與首選。

這種爭議與分歧的根源何在,？我想主要有兩方面原因：

其一,，以血糖達標為中心還是以改善臨床預后為中心？雖然兩個專業(yè)領域的學者都不同意“為降糖而降糖,、為達標而達標”,，但是通過指南的主旨思想可以明確感受到內分泌學者更關注血糖達標，而心血管病學者更關注降低心血管事件風險,。作為心內科醫(yī)生我始終認為,，70%以上的T2DM患者因ASCVD致死致殘，所以應該將降低心血管事件風險作為選擇降糖藥物的主要依據(jù),。預防大血管并發(fā)癥與微血管并發(fā)癥并不矛盾,。無論應用哪類藥物，只要能安全有效的降低血糖水平,，就能夠預防急性高血糖事件與部分微血管并發(fā)癥的發(fā)生,。但在預防大血管并發(fā)癥方面，只有以恩格列凈,、達格列凈,、卡格列凈為代表的SGLT-2抑制劑與以利拉魯肽和司美格魯肽為代表的GLP-1受體激動劑被具有足夠統(tǒng)計學效應的大型RCT證實有益。相比之下,，迄今為止沒有一項專門針對二甲雙胍設計的大型RCT論證該藥的大血管保護作用,。正因如此，美國FDA批準的二甲雙胍的臨床適應證一直是“配合飲食和運動改善T2DM患者血糖控制”,。換言之,，二甲雙胍是降糖藥，不是防治ASCVD的藥物,。這個問題不存在爭議,。而多種SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑已被美國、歐洲和我國批準用于降低T2DM患者心血管事件風險,。假如我們將改善臨床預后作為治療目標，當然應該優(yōu)先推薦獲益證據(jù)充分的藥物用于心血管高危的T2DM患者,。需要說明的是,，強調以改善臨床預后為中心并不排斥血糖達標的治療策略，而片面強調血糖達標卻可能忘記了降糖治療的初衷——改善臨床預后,。

其二,，對循證醫(yī)學理念的接受程度。至2008年,，關于降壓,、降脂與其他心血管疾病均已積累了很多隨機化臨床試驗結論,，這些研究結果不斷支撐著臨床實踐指南的更新，心內科醫(yī)生對于循證醫(yī)學理念早已入心,、入腦,、入髓。正是這種思維習慣,，使得心內科領域的學者非常重視RCT對指南修訂的影響作用,。而2008年前的糖尿病領域只有3項RCT：UGDP、DCCT與UKPDS,。其中因為UGDP存在種種瑕疵未被視為有效證據(jù),，DCCT是針對1型糖尿病患者所進行的，于是UKPDS研究便成為關于T2DM患者的唯一一項RCT研究,。在這種背景下,，在糖尿病指南制定過程中只有更多依靠觀察性研究結論以及專家共識?；仡櫦韧姹镜膰鴥韧馓悄虿》乐沃改喜浑y發(fā)現(xiàn),，在數(shù)年前的指南中仍然引用DCCT研究作為T2DM患者強化降糖獲益的證據(jù)，而T1DM與T2DM病理機制大不相同,，其證據(jù)顯然不宜相互引用,。對于這個問題內分泌領域學者更清楚，這只是證據(jù)匱乏條件下的無奈之舉,。正當人們對強化降糖獲益信心滿滿之際,，2008年起陸續(xù)揭曉的ADVANCE、ACCORD與VADT研究得出了令人意外的結論,，顯示強化降糖無助于改善T2DM患者大血管預后,，甚至ACCORD研究顯示強化降糖可使死亡率增加。對于這樣的結論,，很多內分泌學者難以接受,，甚至在此后更新的指南中也只是輕描淡寫、不愿直視,。但客觀地講,，這三大降糖試驗與UKPDS主體研究（UKPDS 33）所得出的結論是相互印證的?？偟膩碇v,，這幾項RCT帶給人們更多的是“不悅”、而不是“激動”,。隨后幾年中,，BARI 2D、RECORD,、ORIGIN研究相繼得出令人失望的結果,，而SAVOR,、EXAMINE、TECOS等研究更是抹滅了人們對DPP-4抑制劑的厚望,。這一次次“不悅”,，使得人們對待RCT失去了應有的熱情與信賴，甚至很多學者寧愿選擇忘記,。當人們徹底心灰意冷之后,，即便有強刺激也很難再次燃起激情。2015年的EMPA-REG與2016年的LEADER研究引領的一系列具有顛覆性的,、本應改寫歷史的里程碑式臨床研究證據(jù),，已經(jīng)很難改變內分泌領域學者的治療決策。

不能否認,，這個時期內RCT研究結果對心內科醫(yī)生與內分泌科醫(yī)生產(chǎn)生了截然不同的影響：一項ALLHAT研究便將α-受體阻滯劑剔除一線降壓藥,，一項4S研究可以將他汀推向至高無上的寶座，HPS2-THRIVE與AIM-HIGH研究將煙酸類降脂藥無情打入冷宮,，而一項PARADIGM-HF則使得沙庫巴曲纈沙坦躋身慢性心衰治療的首選藥物之一……,。而在另一片戰(zhàn)場，十余項設計嚴謹?shù)年P于SGLT-2抑制劑與GLP-1激動劑的大型臨床試驗結論卻始終未能撼動沒有一項RCT證據(jù)的二甲雙胍的霸主地位,。這只能反映兩個專業(yè)領域學者對待循證醫(yī)學理念存在鮮明反差,。

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（河北省人民醫(yī)院 郭藝芳）