2019年6月1日,，兒童節(jié)，第13屆東方心臟病學會議（OCC 2019）期間,。
復旦大學華山醫(yī)院李勇教授“約架”,，由彭永德教授與我圍繞合并冠心病的糖尿病患者是否應將二甲雙胍做為一線降糖藥進行辯論。
彭永德教授是我國著名內(nèi)分泌學專家,，現(xiàn)任上海交通大學第一人民醫(yī)院大內(nèi)科主任,、內(nèi)分泌科主任，兼任中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會副主任委員,、上海市醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會候任主任委員等職,。
作為辯論的正方，彭教授旁征博引,，思路清晰,，從基礎到臨床,，細數(shù)二甲雙胍的種種優(yōu)勢與研究證據(jù)，為聽眾展示了二甲雙胍在合并冠心病的糖尿病患者中的重要地位與應用價值,。內(nèi)容非常精彩,，聽后獲益良多。
我是反方,，結合自己有限的認知,，從以下幾個方面闡述了自己的觀點：
1. 我們治療疾病的目的不應局限于糾正某些異常的參數(shù)，而是在于改善患者生存質(zhì)量與臨床預后,，延長患者壽命,。
2. 大血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因。對于合并冠心病的糖尿病患者,，我們的治療目標應該是在降糖的同時有效心血管并發(fā)癥的風險,。如果一種藥物僅能降糖，不能改善心血管預后,，則不能稱之為理想的降糖藥,。
3. a-受體阻滯劑降壓效果肯定，曾是臨床廣泛應用的一線降壓藥物,，但因其缺乏心血管獲益的證據(jù),，被剔除一線降壓藥物之列。在降糖領域亦應如此,。如果一種藥物僅能降糖但不能降低心血管風險,，勢必將會被歷史所拋棄。
4. 二甲雙胍沒有心血管獲益的臨床研究證據(jù),。迄今已完成的關于降糖藥物的大型隨機化臨床研究共有21項,，包括：UGDP, UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT, HEART2D, DIGAMI 2,PROactive, BARI 2D, RECORD, ORIGIN, SAVOR-TIMI53, EXAMINE, TECOS, ELIXA,EMPA-REG OUTCOME, IRIS, LEADER, SUSTAIN-6, CANVAS, ACE, TOSCA IT, EXSCEL,DECLARE-TIMI 58, Harmony Outcomes, CARMELINA, CAROLINA。這些研究中沒有一項是專門針對二甲雙胍設計的,。
5. 很多學者常常將著名的UKPDS研究作為二甲雙胍心血管獲益的“鐵證”而大肆宣講,。然而,，只要研讀該研究全文就會發(fā)現(xiàn)實際情況并非如此,，因為UKPDS研究根本不是針對二甲雙胍設計的隨機化臨床試驗。UKPDS 33研究旨在探討與常規(guī)降糖治療相比,，應用磺脲類藥物或胰島素強化血糖控制對T2DM患者微血管與大血管并發(fā)癥發(fā)生率的影響,；UKPDS 34是針對UKPDS研究中1704例超重或肥胖患者的亞組分析（并不是真正的RCT！??！），旨在探討與磺脲類藥物或胰島素相比,，應用二甲雙胍強化降糖對肥胖或超重的初診T2DM患者終點事件的影響,。比較了接受二甲雙胍(342例),、氯磺丙脲(265例)、格列本脲(277例)或胰島素(409例)強化降糖治療的療效,。結果表明與胰島素或磺脲類藥物治療相比,，T2DM患者應用二甲雙胍有助于降低糖尿病相關終點事件發(fā)生率，且較少增加體重,。更為很多學者津津樂道的是UKPDS 80,，這實際上是UKPDS 33的延長期隨訪，其證據(jù)力度并不能等同于RCT,。在延長期隨訪階段受試者治療方案不受約束,，前5年門診隨訪，對不能到醫(yī)院者每年問卷調(diào)查,，后5年全部問卷調(diào)查,。數(shù)據(jù)可靠程度顯著下降。隨訪階段,，4209例受試者中失訪人數(shù)多達1525例,，僅有279例服用二甲雙胍的患者參加了延長期隨訪，完成隨訪者僅有136例,。這一研究不僅不是專門針對二甲雙胍的研究,，并且其證據(jù)力度是非常弱的。由此可見,，對于二甲雙胍的心血管獲益,，UKPDS根本算不上是“鐵證”，充其量只是一個“土證”,。
6. 很多專家認為二甲雙胍可以降低體重,，但被視為二甲雙胍心血管獲益的圣經(jīng)UKPDS研究結論是該藥“較少增加體重”而非減輕體重。如果將UKPDS作為二甲雙胍心血管獲益的證據(jù),，就應該將其”較少增加體重”這個結論一并采信,，而不應該只看到對自己有利的結論卻忽略自己不喜歡的結論。
7.如果哪位專家強調(diào)二甲雙胍具有肯定的心血管獲益證據(jù),，您只需回答一句話：“既然有如此充分的證據(jù),，為何其說明說中的適應證僅僅限于降糖？為何國內(nèi)外藥監(jiān)部門沒有批準該藥用于降低糖尿病患者的心血管風險,？”
8. 二甲雙胍的確是很優(yōu)秀的降糖藥,，其降糖效果肯定、低血糖風險小,、不良反應較少,、價格適中。在GLP-1與SGLT-2上市之前,，這些特點足以支撐二甲雙胍作為一線降糖藥物,，完全沒有必要為其賦予太多不可能完成的任務,，更不應將其過度神華。
9. GLP-1與SGLT-2抑制劑開創(chuàng)降糖治療新紀元,。迄今已完成的8項RCT研究包括：1. 度拉糖肽——REWIND研究（陽性結果,，未發(fā)表）；2.艾塞那肽——EXSCEL研究（中性結果）,；3. 利拉魯肽——LEADER研究(陽性結果),；4. 利西拉來——ELIXA研究（中性結果）；5. 索馬魯肽——SUSTAIN-6研究（陽性結果）,；6.卡格列凈——CANVAS研究(陽性結果),；7. 達格列凈——DECLARE-TIMI58研究（陽性結果）；8. 恩格列凈——EMPA-REG研究(陽性結果）,。其中利拉魯肽,、卡格列凈與恩格列凈均已被美國FDA批準用于糖尿病患者心血管事件風險的適應證（這與二甲雙胍形成鮮明反差）。
10. 在國內(nèi)外現(xiàn)行指南中,，SGLT-2抑制劑與GLP-1的地位逐漸提升,。細讀2019年ACC/AHA心血管病一級預防指南、2019年ADA診療標準,、2018年ADA/EASD專家共識等指南性文件不難發(fā)現(xiàn),，二甲雙胍雖然仍被推薦為一線用藥，但是在合并心血管病及其危險因素的糖尿病患者中,，兩類新藥的地位在持續(xù)上升,，二甲雙胍的地位已呈現(xiàn)出下降趨勢。
11. 目前尚沒有盡善盡美的降糖藥物：二甲雙胍缺乏心血管保護作用,，而兩類新藥價格較昂貴（如下表）,。
12.二甲雙胍是否會一直作為一線降糖藥？不會,，除非滿足兩個條件：1）經(jīng)高質(zhì)量的RCT證實二甲雙胍具有心血管獲益(近5年內(nèi)不會有),，并且 2）SGLT-2抑制劑與GLP-1的價格永不下降(隨著專利保護期滿,仿制品大量上市,其價格必將顯著降低)。否則,，二甲雙胍的一線地位必將被逐漸下調(diào),。
