表皮生長因子受體 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 是EGFR突變陽性非小細胞肺癌 (NSCLC)患者一線治療的標準治療,。目前已有三代EGFR-TKI可供使用，與第一代 EGFR TKI 相比,，第二代和第三代 EGFR TKI 具有顯著的臨床益處,，臨床上該如何派兵布陣一直未有明確結(jié)論，一線使用一代,、二代還是三代也眾說紛紜,。

近日，lung cancer 發(fā)布了一項真實世界,、非干預性,、全球性、多中心研究（UpSwinG）結(jié)果,，展示了阿法替尼序貫奧希替尼的長生存奇跡,。

 III 期 FLAURA 研究顯示，一線使用奧希替尼中位無進展生存期 (PFS) 為17.7 個月,，此外，奧希替尼還顯示出優(yōu)于吉非替尼/厄洛替尼的顯著總生存期 (OS) 優(yōu)勢,，基于該研究奧希替尼也被推薦用于晚期EGFR+NSCLC患者的一線治療,。然而,，除了獲得性耐藥性之外，OS 受到后續(xù)治療方案的影響,，在亞洲,，尤其是日本，與吉非替尼/厄洛替尼相比,，奧希替尼沒有改善患者的整體 OS,。

T790M 突變的出現(xiàn)是第一代和第二代 EGFR TKI（包括阿法替尼）的主要分子耐藥機制。雖然 T790M 的檢出率因研究而異（主要是由于檢測方法的差異）,，但在獲得性耐藥時似乎存在于高達 50-75% 的腫瘤中,，Del19 患者的可能性最高。因此,，原則上,，大多數(shù)接受一線阿法替尼治療的患者可以接受二線奧希替尼，這在這種情況下表現(xiàn)出很強的活性,。

UpSwinG 是一項在九個國家（英國,、臺灣、韓國,、日本,、法國、德國,、奧地利,、西班牙、意大利）進行的非干預性全球多中心研究 (NCT04179890),。在 2019 年 11 月至 2020 年 7 月期間,，對在現(xiàn)實世界實踐環(huán)境中接受治療且符合標準的患者的電子健康記錄進行了回顧性審查：納入年齡≥18 歲且EGFR突變陽性（Del19 或 L858R）、TKI 初治,、接受一線阿法替尼治療的晚期非小細胞肺癌,，在檢測到 T790M 后，二線奧希替尼,。排除活動性腦轉(zhuǎn)移患者,。

共有 207 名患者在≥9 個國家/地區(qū)的 44 個地點入組，其中 191 名符合分析條件,，Del19 和 L858R 突變的頻率分別為 70.7% 和 29.3%,。在阿法替尼治療開始時，中位年齡為 62 歲（范圍,，34-88）,， 13.8% 的患者有腦轉(zhuǎn)移。

此外,，在開始使用阿法替尼之前,，兩名患者發(fā)生ALK重排,，一名患者發(fā)生MET擴增，六名患者發(fā)生其他突變（未指定）,。在奧希替尼治療之前,，三名患者發(fā)生ALK重排，一名患者發(fā)生MET擴增,，一名患者發(fā)生ROS1突變,，三名患者發(fā)生其他突變（未指定）。

在這項研究中,，大多數(shù)患者 (81.7%) 接受了阿法替尼 40 mg為起始劑量,。阿法替尼和奧希替尼的中位治療持續(xù)時間為 15.3 個月（95% CI：13.6-16.7）和 9.3 個月（95% CI：8.1-11.1）。

中位觀察 30.0 個月,，在數(shù)據(jù)截止時,， 30 名患者仍在使用奧希替尼。在停用奧希替尼的患者中,，71 名 (44.1%) 接受了至少一種進一步的治療,。幾乎所有的后續(xù)治療都是化療或基于化療的聯(lián)合用藥。

總體中位治療失敗時間（time to failure,，TTF） 為 27.7 個月（95% CI：24.0-30.2）,，各亞組TTF 基本一致。

中位 OS 為 36.5 個月（95% CI：32.9-41.8）,。各亞組的 OS 也大體一致,。亞洲患者的 OS 最長（42.3 個月），尤其是具有 Del19 突變的亞洲患者（43.8 個月）,。

阿法替尼的 ORR 為 73.6%,；中位反應持續(xù)時間 (DoR) 為 9 個月（IQR：3-17）。疾病控制率（DCR）為100%,。在 178 名可評估患者中,，3 名 (1.7%) 有完全緩解 (CR)，128 名 (71.9%) 有部分緩解 (PR),，47 名 (26.4%) 病情穩(wěn)定 (SD),。

奧希替尼的 ORR 為 45.2%；中位 DoR 為 6 個月（IQR：2-10）,。DCR 為 86.7%,。在 166 名可評估患者中，2 名 (1.2%)  CR,，73 名 (44.0%)  PR,，69 名 (41.6%)  SD，22 名 (13.3%) 疾病進展（PD）,。

該研究證明了序貫阿法替尼和奧希替尼在EGFR突變陽性NSCLC和獲得性 T790M患者中的有希望的活性,。在評估的 191 名患者中,，所有患者均在“真實世界”臨床實踐環(huán)境中接受治療，中位 TTF 超過兩年,，中位 OS 超過三年。鑒于現(xiàn)實環(huán)境,，本研究和前瞻性試驗中觀察到的與一線阿法替尼相當?shù)?ORR 令人鼓舞,。此外，各亞組的緩解率基本一致,，包括預后不良的患者,，如 ECOG PS ≥ 2 和腦轉(zhuǎn)移患者。

總體而言,，該研究結(jié)果表明,，在日常臨床實踐中可以考慮采用序貫EGFR TKI方法，因為奧希替尼在二線環(huán)境中表現(xiàn)出很強的活性,，具有良好的耐受性,。在 III 期 AURA3 研究中，與化療相比,，奧希替尼在 T790M 陽性 NSCLC 患者中顯著改善了PFS（中位 10.1 個月 vs 4.4 個月,；HR，0.30,；95% CI：0.23–0.41）和緩解率（71% vs 31%）,，但OS 沒有顯著差異（中位數(shù) 26.8 個月與 22.5 個月；HR,，0.87,；95% CI：0.67–1.12），這可能是由于交叉治療的實驗設計導致的,。

最近的全球非干預 GioTag 研究 (NCT03370770),。與目前的研究一樣，GioTag 是在真實世界的臨床環(huán)境中進行的,，并評估了 203 名 EGFR TKI 初治的EGFR突變陽性 NSCLC患者的結(jié)果,，這些患者接受阿法替尼產(chǎn)生 T790M 后序貫奧希替尼。在這些患者中,，中位 TTF 為 27.7 個月,，中位 OS 為 37.6 個月，亞洲患者的結(jié)果尤其令人鼓舞（中位 TTF 為 37.1 個月,；中位 OS 為 44.8 個月）,。其他研究也證明了序貫 EGFR TKI 治療的潛在益處。其中一項研究表明,，阿法替尼和奧希替尼的序貫治療比厄洛替尼/吉非替尼和奧希替尼的序貫治療更有效,。然而,，這些真實世界的研究并不能替代前瞻性試驗，需要直接比較方案的頭對頭研究,，以 OS 為關鍵終點,。幾項此類研究正在進行中；例如,，II 期試驗 Heat-on-Beat 正在日本EGFR突變陽性 NSCLC患者中比較阿法替尼與奧希替尼一線治療效果,。此外，德國正在進行的一項隨機開放標簽 IV 期研究正在比較一線阿法替尼繼以奧希替尼與一線奧希替尼治療EGFR患者突變陽性 NSCLC (NCT04413201),。一項類似的研究正在比較dacomitinib后使用 osimertinib/化療與 osimertinib 后使用 dacomitinib/化療 (NCT03810807),。

鑒于目前缺乏第二代和第三代 EGFR TKI 比較的前瞻性數(shù)據(jù)，EGFR突變陽性的一線治療選擇仍有爭議,，特別是在亞洲患者中,，保留奧希替尼用于二線治療似乎是一種有效的策略。值得注意的是,，在 FLAURA 的亞洲亞組分析中,，沒有證據(jù)表明奧希替尼的總生存優(yōu)于吉非替尼/厄洛替尼（中位 OS 分別為 37.1 個月和 35.8 個月；HR,，1.0,；95% CI：0.75–1.32）。 此外,，在日本的 FLAURA 子分析中,，奧希替尼組的 OS 實際上低于比較組（中位 OS 分別為 39.3 個月與未達到；HR,，1.39,；95% CI：0.83–2.34）。

總之,，UpSwinG 研究的結(jié)果提供了進一步的真實世界證據(jù),，表明序貫阿法替尼和奧希替尼在EGFR突變陽性 NSCLC 和獲得性 T790M患者中具有令人鼓舞的活性。在阿法替尼后保留奧希替尼用于二線治療可能是一種選擇,，尤其是在亞洲患者和/或具有EGFR -Del19 突變的患者中,。