表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）已是EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的標(biāo)準(zhǔn)治療。但是,，目前EGFR TKI藥物“三代同堂”,，如何排兵布陣能發(fā)揮最大威力，尚未明確。2021年9月,，發(fā)表在《Lung Cancer》的一項(xiàng)真實(shí)世界非干預(yù)全球性研究UpSwinG提示,，一線阿法替尼T790M突變后序貫奧希替尼，或是可行選擇,。

目前,，對于EGFR突變陽性NSCLC患者，已有三代EGFR TKI可供使用,，作用機(jī)制有所差別。第一代EGFR TKIs（厄洛替尼和吉非替尼）可逆性抑制EGFR,，而第二代EGFR TKI（阿法替尼）對所有ErbB受體家族不可逆抑制,。第三代EGFR TKI奧希替尼，不可逆阻斷突變的EGFR,，包括看門（gatekeeper）耐藥突變T790M,，但對野生型EGFR抑制效果不明顯。

大型隨機(jī)研究顯示,，與第一代EGFR TKIs相比,，第二代和第三代EGFR TKIs臨床獲益明顯更大。然而,，迄今為止,，沒有研究對第二代和第三代EGFR TKIs頭對頭比較。因此,，對于一線治療,，二代和三代EGFR TKI分別適用于哪些患者，尚未明確界定,。

盡管交叉研究具有局限性,，但迄今為止只有III期研究FLAURA中的奧希替尼達(dá)到最佳中位無進(jìn)展生存期（PFS），為17.7個月,。在該項(xiàng)研究中,，相比吉非替尼/厄洛替尼，奧希替尼還顯示出明顯總生存期（OS）優(yōu)勢,，從而推薦其為一線治療選擇,。然而，OS還會受到獲得性耐藥后后續(xù)治療選擇的可及性和可實(shí)施性的強(qiáng)烈影響,。這也許可部分解釋,，與吉非替尼/厄洛替尼相比，奧希替尼為何沒有改善亞洲患者OS,，特別是在日本,，其有充足的醫(yī)療資源和較高的后續(xù)治療率。

T790M突變是第一代和第二代EGFR TKIs（包括阿法替尼）主要的耐藥機(jī)制。雖然T790M的檢出率隨著不同研究有變化（主要是由于檢測方法的差異）,，但在獲得性耐藥時,，高達(dá)50%～75%的腫瘤患者存在T790M突變，并且在Del19突變患者中T790M突變率最高,。因此,，原則上，大多數(shù)一線接受阿法替尼治療的患者,，能二線接受奧希替尼治療,，在該情況下奧希替尼具有強(qiáng)烈活性。

發(fā)表在《Lung Cancer》該項(xiàng)研究（NCT04179890）,，在真實(shí)世界評估了在EGFR突變陽性NSCLC患者阿法替尼治療發(fā)生獲得性T790M突變,，序貫奧希替尼的效果。

研究人員在常規(guī)臨床實(shí)踐中,，回顧性審查了電子病例,，連續(xù)納入EGFR突變陽性（Del19或L858R）且未經(jīng)EGFR TKI治療的NSCLC患者，一線給予阿法替尼治療,，二線給予奧希替尼治療（n = 191,；所有為T790M突變）。

主要指標(biāo)是治療失敗時間（TTF）,。關(guān)鍵次要指標(biāo)是OS和客觀緩解率（ORR）,。

在開始阿法替尼治療時，患者中位年齡（范圍）為62歲（34～88）,。55%的患者是女性,，67%是亞洲人。ECOG PS（0/1/≥2）為31%/ 57%/ 12%,。14%的患者腦轉(zhuǎn)移,。

在奧希替尼治療開始時，ECOG PS（0/1/≥2）為25%/ 61%/ 14%,，14%有腦轉(zhuǎn)移（奧希替尼治療結(jié)束時上升至29%）,。

在開始阿法替尼治療時，活檢材料（固體/液體）的來源為86%/3%,；在奧希替尼開始時,，這一數(shù)字為54%/ 33%。主要用PCR方法檢測突變,。

總體而言,，中位TTF為27.7個月（95%CI：24.0～30.2），中位OS為36.5個月（95%CI：32.9～41.8）,。阿法替尼和奧希替尼的ORR分別為74%和45%,。亞組中TTF,、OS和ORR普遍一致。

由此,，作者認(rèn)為,，在EGFR突變陽性NSCLC且獲得性T790M突變患者中，阿法替尼序貫奧希替尼表現(xiàn)出令人鼓舞的活性,。在所有亞組中都觀察到活性,，包括ECOG PS評分不佳或腦轉(zhuǎn)移患者。在阿法替尼治療之前和之后,，ECOG PS和腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率保持穩(wěn)定,。

該項(xiàng)研究結(jié)果表明，由于奧希替尼二線治療有強(qiáng)烈活性且耐受性良好,，因此,，在日常臨床實(shí)踐中可以考慮序貫EGFR TKI的方法。

與第一代和第二代EGFR TKIs相比,，一線奧希替尼治療后耐藥機(jī)制尚未明確。事實(shí)上,，奧希替尼的耐藥機(jī)制具有高度異質(zhì)性,，包括EGFR依賴性和EGFR非依賴性機(jī)制。因此,，目前尚未批準(zhǔn)奧希替尼耐藥后的靶向治療方案,；大多數(shù)患者后續(xù)接受含鉑雙藥化療。因此,，保留奧希替尼用于二線治療,，而不是作為一線治療，可能有助于最大限度地延長靶向治療的時間,，延遲對毒性更強(qiáng)的化療方案的需要,。當(dāng)前研究中觀察到，一線治療前后ECOG-PS和腦轉(zhuǎn)移瘤的存在基本穩(wěn)定,，這表明大多數(shù)患者可能仍然適合在阿法替尼治療后序貫奧希替尼,。

在真實(shí)世界的臨床實(shí)踐中考慮EGFR-TKI序貫療法的可能性時，有效的分子診斷非常重要,，以便能夠識別獲得性耐藥機(jī)制（特別是T790M的檢測）,。因此，該研究的預(yù)設(shè)目標(biāo)之一是確定突變檢測的方法和材料,。

在阿法替尼治療之前,，大多數(shù)激活突變是通過組織活檢和基于PCR方法檢測得到。對阿法替尼獲得性耐藥后,，再次活檢最常見的材料來源仍然是腫瘤組織,，但近1/3的患者接受了液體活檢以檢測T790M,。實(shí)施液體活檢非常重要，因?yàn)椴⒎撬谢颊叨寄芑蛲獾诙谓M織活檢,。此外,，靈敏的液體活檢還可能檢測到組織活檢中可能遺漏的T790M突變的亞克隆。

在考慮EGFR-TKI序貫治療時,，T790M突變的敏感性檢測方法的可及性也是一個重要因素,。該研究表明，在真實(shí)世界中,，像下一代測序這樣的高敏感技術(shù)的使用率仍然很低,。阿法替尼治療后T790M的檢出率因研究而異，這至少部分反映了方法學(xué)上的差異,。在日常實(shí)踐中,，液體活檢與敏感檢測相結(jié)合，可能有助于最大限度地識別可能受益于阿法替尼序貫奧希替尼的患者,。

該項(xiàng)研究進(jìn)一步提供了真實(shí)世界證據(jù),，即對EGFR突變陽性NSCLC患者，阿法替尼治療后繼發(fā)T790M突變,，序貫三代EGFR-TKI奧希替尼可帶來顯著生存獲益,。保留奧希替尼為阿法替尼之后的二線治療可能是一種選擇，特別是在亞洲患者和/或Del19突變的患者中,。

不過,，仍需要前瞻性數(shù)據(jù)比較EGFR突變陽性NSCLC患者不同序貫方案。

（選題審校：吳紫陽  編輯：常路）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校,，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成,。）

參考資料：

Lung Cancer . 2021 Sep 21;162:9-15.

Sequential afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive NSCLC and acquired T790M: A global non-interventional study (UpSwinG)

https://pubmed.ncbi.nlm./34649106/