圖1. ADC藥物的結構和作用機制

2013年首個在實體瘤領域獲批上市的ADC藥物——T-DM1問世,，2019年明星ADC藥物——DS-8201也經FDA獲批上市,，這兩個重磅產品引領了乳腺癌精準治療的重要方向，迄今為止,，百余種ADC藥物的臨床研究正在如火如荼地開展中^[5],。

T-DM1由曲妥珠單抗、非還原性硫醚接頭和微管蛋白抑制劑美坦辛衍生物（DM1）組成^[6](圖2),。每個抗體平均偶聯(lián)3.5個DM1,，通過共價鍵偶聯(lián)至曲妥珠單抗的賴氨酸殘基上。DM1和長春堿藥物作用機制相似,，通過與微管蛋白結合來抑制微管蛋白聚合,，進而誘導細胞周期阻滯和細胞凋亡。T-DM1與HER2結合使復合物可通過受體介導的內吞作用進入靶細胞,，T-DM1中的抗體組分在溶酶體中被降解,，將DM1釋放至細胞質中，最終導致細胞周期停滯并誘導細胞凋亡^[7,8],。

圖2. T-DM1的結構

EMILIA研究^[9]是T-DM1關鍵性的Ⅲ期臨床研究,，結果顯示：對于既往接受過紫杉類藥物和曲妥珠單抗為基礎的HER2陽性晚期乳腺癌患者，T-DM1較拉帕替尼＋卡培他濱可顯著延長患者的中位無進展生存（PFS）（9.6個月 vs. 6.4個月）和中位總生存（OS）（30.9個月vs. 25.1個月）,，并且毒性更低,，總體耐受性良好。正是基于這一結果,，F(xiàn)DA于2013年2月批準T-DM1應用于既往接受過紫杉類和曲妥珠單抗的HER2陽性轉移性乳腺癌,，NCCN指南推薦T-DM1作為曲妥珠單抗治療失敗后的二線首選治療方案。TH3RESA研究^[10]同樣是T-DM1應用于多線治療后的Ⅲ期臨床研究,，與醫(yī)生選擇方案相比,，T-DM1的中位PFS（6.2個月vs. 3.3個月）和中位OS均明顯延長（22.7個月vs. 15.8個月）。這兩項研究均支持了T-DM1在HER2陽性晚期乳腺癌中的后線標準治療地位,。

MARIANNE研究^[11]則是T-DM1應用于HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的Ⅲ期非劣效性臨床試驗,，然而，該研究并未達到主要終點PFS,。T-DM1單藥和T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗的中位PFS雖不劣于曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物（14.1個月vs. 15.2個月vs. 13.7個月）,，但并未顯示出更多優(yōu)勢，且次要終點OS三組并無顯著差異（53.7個月 vs. 51.8個月 vs. 50.9個月）,。這些數(shù)據(jù)說明T-DM1沖擊一線治療失敗,，因此，T-DM1目前主要推薦HER2陽性晚期乳腺癌二線及以上使用,。

基于T-DM1在晚期乳腺癌中突出的療效和良好的耐受性,，部分研究者將T-DM1應用于早期乳腺癌的新輔助和輔助臨床研究。KRISTINE研究^[12]比較了T-DM1+帕妥珠單抗（T-DM1+P）對比多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（TCH+P）針對HER2陽性II-III期乳腺癌患者的新輔助療效，最新結果表明T-DM1+P 的無事件生存（EFS）更差,，兩組的3年無侵襲性疾病生存（IDFS）率相似，說明T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗并不能提供比妥妥雙靶聯(lián)合化療更大的新輔助療效,。

KAITLIN研究^[13]在高風險HER2陽性早期乳腺癌患者中,，比較T-DM1+帕妥珠單抗與曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉類藥物用于輔助治療的療效和安全性，但在包括淋巴結陽性和意向治療（ITT）人群的主要終點IDFS上,，兩組并無顯著差異,，提示T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗同樣不能替代妥妥雙靶聯(lián)合化療的標準輔助治療。KATHERINE研究^[14]則納入經化療聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助治療后手術病理未達 pCR的患者,，術后輔助治療隨機分為曲妥珠單抗組和T-DM1組,，結果表明T-DM1強化輔助治療對比曲妥珠單抗顯著降低了50%的復發(fā)風險，增加了11.3%的IDFS絕對獲益,。該研究是目前唯一針對抗HER2新輔助治療后仍有殘存病灶的乳腺癌患者強化輔助治療顯示出生存獲益的Ⅲ期研究,，T-DM1也因此成為目前抗HER2新輔助治療后仍有殘存病灶的乳腺癌患者強化輔助治療的標準治療方案。

縱觀T-DM1的這幾個Ⅲ期研究,，既有獲得能改變HER2陽性乳腺癌治療格局的重磅成果,，也有結果未達到預期而以失敗告終的遺憾結局，總結其相關性,，我們發(fā)現(xiàn)當T-DM1與帕妥珠單抗聯(lián)合使用時,，HER2陽性乳腺癌患者沒有額外的獲益。這或許可以從乳腺癌HER2表達的異質性上加以解釋^[15],，T-DM1必須與HER2結合才能進入腫瘤細胞,，單獨的DM1因為攜帶正電荷不能跨越細胞膜而無法發(fā)揮作用，因此,，T-DM1僅對表達HER2的腫瘤細胞有效,，釋放出的DM1對不表達HER2的細胞也不會發(fā)揮旁觀者效應。T-DM1治療產生的選擇性壓力可能導致HER2表達受限或不表達的克隆占主導地位,，這些細胞可以被常規(guī)化療藥物靶向,，但不能被來自T-DM1的細胞毒性分解物DM1靶向。這可能是上述MARIANNE研究,、KRISTINE研究以及KAITLIN研究療效數(shù)據(jù)差強人意的主要原因,。

DS-8201由曲妥珠單抗、可裂解肽基連接子和拓撲異構酶Ⅰ抑制劑（DXd）組成(圖3),。不同于DM1,，DXd具有良好的透膜性，可以穿透已經被殺死的癌細胞,，繼續(xù)殺死旁邊圍觀的癌細胞,，發(fā)揮所謂的旁觀者效應。并且相比T-DM1的藥物抗體比（DAR）僅為3.5，DS-8201的DAR高達8,，即單個曲妥珠單抗平均能偶聯(lián)8個有效載荷,，這種補償機制保證了即使較少的DS-8201附著在HER2低表達腫瘤細胞表面，也具有較強殺傷力,。因此，盡管旁觀者效應主要取決于有效載荷的膜滲透性,，但是較高的DAR也能保證DS-8201在HER2低表達腫瘤細胞中的活性,。此外，DS-8201通過增加腫瘤細胞內的細胞毒性載荷濃度,，可以避免T-DM1微管蛋白抑制劑的耐藥性,。DS-8201之所以能夠做到高DAR，離不開特殊的連接子,，其采用的連接子是一種酶切四肽（GGFG）,，GGFG可以被腫瘤細胞中的溶酶體酶選擇性地裂解，從而將藥物釋放到腫瘤組織而不影響周圍循環(huán)^[16-18],。因此,，相比T-DM1，作為新一代的ADC藥物——DS-8201在結構和作用機制上更具優(yōu)勢,。

圖3. DS-8201的結構

DS-8201的強大優(yōu)勢在Destiny-Breast01研究^[19]中得以充分體現(xiàn),，Destiny-Breast01研究是一項開放標簽、單臂,、多中心的II期臨床研究，旨在評估DS-8201在經T-DM1治療后病理學確認的HER2陽性轉移性乳腺癌成人患者中的療效和安全性,。研究結果最早在2019年圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）^[20]公布,，因其驚艷的療效數(shù)據(jù),，DS-8201被FDA快速批準上市，治療無法切除或轉移性HER2陽性乳腺癌患者,。2020年SABCS會議上，Destiny-Breast 01臨床研究的數(shù)據(jù)進一步更新,，既往平均接受過6線治療的患者,，在經過20.5個月的中位隨訪后,，目前仍舊有37例患者（20.1%）在接受DS-8201治療,，客觀緩解率（ORR）高達 61.4%,，中位緩解持續(xù)時間（DOR）長達20.8個月，疾病控制率（DCR）高達 97.3%,，中位PFS 長達19.4個月,，目前OS數(shù)據(jù)成熟度35%，初步中位OS長達 24.6個月,，總體數(shù)據(jù)令人振奮,，再次驗證了DS-8201的卓越療效。值得一提的是,，DS-8201-A-J101研究入組了中位治療7.5線的HER2低表達患者，中位PFS仍有 11.1個月,，ORR達到 37%^[21],，證實DS-8201針對HER2低表達患者仍能發(fā)揮優(yōu)異療效，這也是其旁觀者效應的重要體現(xiàn),。DS-8201的這種獨特優(yōu)勢有望在未來改變HER2表達乳腺癌的傳統(tǒng)治療模式,。

此外,，DS-8201還相繼開展了Destiny-Breast02——08研究^[22],，覆蓋了乳腺癌各期，其中Destiny-Breast02研究納入T-DM1經治的HER2陽性不可切除和（或）轉移性乳腺癌患者,，探索DS-8201較研究者選擇方案（曲妥珠單抗+卡培他濱或拉帕替尼+卡培他濱）的差異,，旨在進一步驗證DS-8201的強勁后線治療作用。Destiny-Breast03研究在接受過曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者中,，頭對頭比較DS-8201與T-DM1的療效與安全性,，該研究結果有望動搖T-DM1的國際二線標準治療地位。Destiny-Breast04研究旨在進一步確證DS-8201在HER2低表達轉移性乳腺癌患者中的療效,，該研究成果或將使得HER2靶向重新定義,，重構HER2低表達患者的治療格局。Destiny-Breast05研究對比DS-8201與T-DM1在經新輔助治療后有殘存病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者中的療效與安全性,，這也是DS-8201介入早期乳腺癌，與T-DM1正面PK的首個Ⅲ期臨床研究,。Destiny-Breast06研究評估了DS-8201聯(lián)合化療治療內分泌進展的HR 陽性,、HER2低表達轉移性乳腺癌的療效和安全性，除了正在研究的HER2表達患者之外,，該試驗還將探究DS-8201在IHC>0,，<1+人群中的療效和安全性，這說明DS-8201有望成為乳腺癌內分泌治療耐藥的有力后線保障,。Destiny-Breast07研究是一項評估DS-8201聯(lián)合方案（+durvalumab/+帕妥珠單抗/+紫杉醇/+durvalumab +紫杉醇）在HER2陽性晚期或轉移性乳腺癌患者中安全性和初步抗腫瘤活性的1b / 2期臨床試驗,，旨在探索DS-8201的最佳聯(lián)合拍檔,。Destiny-Breast08研究是一項多中心、開放標簽,、兩部分（劑量探索和劑量擴展）研究,，旨在評估DS-8201聯(lián)合方案（+卡培他濱/+度伐利尤單抗+紫杉醇/+capivasertib/+阿那曲唑/+氟維司群）在HER2低表達、HR 陽性/HR陰性轉移性乳腺癌患者中的安全性,，耐受性和藥代動力學,，該研究說明DS-8201將進軍HR陽性乳腺癌內分泌治療領域，并可能為三陰性乳腺癌帶來新的治療選擇,。

乳腺癌已經成為全球第一高發(fā)的腫瘤，因此是ADC藥物最大的“戰(zhàn)場”之一,，而HER2陽性乳腺癌更是兵家必爭之地,。除了已經在FDA獲批的T-DM1和DS-8201，目前國內ADC藥物的研發(fā)可謂熱火朝天,，僅以HER2為靶點涉足乳腺癌領域的ADC藥物就多達十余種^[23]（圖4）,。

圖4. 國內ADC藥物概況

其中，BAT8001由重組人源化抗HER2單克隆抗體與自主研發(fā)的連接子（6-馬來酰亞胺基己酸）以及細胞毒性藥物（一種美坦辛衍生物）共價偶聯(lián)而成,，臨床前研究表明,，BAT8001對HER2高表達的腫瘤增殖具有顯著的抑制作用，其Ⅰ期臨床研究在BAT8001治療10個月后的初步療效評估顯示,，1例(3.7%)患者出現(xiàn)完全緩解(CR),， 5例(18.5%)患者出現(xiàn)部分緩解(PR)， 5例(18.5%)患者病情穩(wěn)定,。最終,，3.6mg/kg劑量組達到了目標藥物暴露,，療效和耐受性良好，選擇為驗證性臨床試驗的劑量^[24],。隨后,，BAT8001在研發(fā)中跳過II期臨床，成為國內首個進入III期臨床的國產ADC藥物,，該III 期臨床研究旨在比較BAT8001與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱針對既往接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者的療效和安全性,，然而最近的結果卻表明其主要療效終點PFS相比對照組并未達到預設的優(yōu)效目標，于2021年2月8日由百泰奧官方宣告試驗終止^[25],。

BAT008失敗之后,，從研發(fā)進度上看，RC48,、TAA013以及ARX788相比國內其他ADC藥物的進展相對較快,。RC48是一種注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)劑，目前治療HER2陽性晚期乳腺癌的I/Ib期臨床研究^[26]結果表明,，確認的客觀緩解率（cORR）為31.4%，臨床獲益率（CBR）為38.6%,，中位PFS為5.8個月,；接受≥1.5 mg/kg治療的64例患者的cORR為34.4%，中位PFS為6.2個月,；其中1.5 mg/kg,、2.0 mg/kg和2.5 mg/kg劑量組的cORR分別為22.2%、42.9%和36.0%,，中位PFS分別為6.2個月,、6.0個月和6.3個月。相比之下,，2.0 mg/kg q2w劑量組具有更好的獲益/風險比,，因此，正在進行評估RC48 2.0 mg / kg q2w與卡培他濱+拉帕替尼在HER2陽性轉移性乳腺癌中療效的Ⅱ期研究,。此外,，研究者正在探索2.0 mg/kg q2w對HER2低表達轉移性乳腺癌的初步療效，以及針對HER2低表達轉移性乳腺癌的III期研究也在計劃中^[26],。

TAA013是一種含有曲妥珠單抗和美坦新衍生物（曲妥珠－MCC-DM1）的在研ADC藥物,，其I期臨床研究^[27]表明，截至2020年11月3日,，0.6 mg/kg劑量組3例患者均已病情進展,，PFS為42-125天；1.2 mg/kg劑量組3例患者均已病情進展,，PFS為83-184天,；2.4 mg/kg劑量組2例患者病情進展,，PFS為40-58天，1例患者部分緩解,，PFS為 178天,；4.8mg/kg劑量組首例患者2周期治療后病情穩(wěn)定，余2例患者因新冠病毒疫情影響未能進行療效評估,，PFS未知,。而在推薦劑量3.6mg/kg時，ORR為10%,，DCR達到70%,，中位PFS超過5個月，其中1例受試者治療已經超過500天,，并且安全性良好,，即在經歷過如曲妥珠單抗、吡咯替尼,、拉帕替尼等多種抗HER2靶向治療的乳腺癌患者中,，TAA013仍具抗腫瘤活性。目前其III期確證性關鍵臨床研究已經啟動,。

ARX788是一種由兩個細胞毒素（AS269）特異性連接到以曲妥珠單抗為基本骨架的ADC藥物,，I期臨床研究^[28]表明在中位治療線數(shù)為5的HER2陽性轉移性乳腺癌患者中，1.1 mg/kg至1.5 mg/kg劑量組均顯示出良好的抗腫瘤活性,，ORR為52.0%,，在接受過酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)治療的患者中，ORR為48.5%,，在1.5mg/kg q3w劑量組,，ORR高達68.4%，中位PFS未達到,。目前評估ARX788相比拉帕替尼和卡培他濱對HER2陽性晚期乳腺癌患者療效和安全性的II/III期研究^[29],，正在開展中。