腸-腦軸芯片｜揭示腸道菌群如何“操控”大腦的秘密

糖高阻 2021-09-16

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眾所周知,，我們的大腦和消化道的關系是非常密切的,，比如，當我們感到緊張時,，可能會引起胃部不適,；再比如饑餓的狀態(tài)下，更容易導致情緒焦慮等,。這說明駐扎在腸道的菌群會對大腦的行為進行影響,，但也只是找到了兩者的相關性，但對于其中的因果關系,，至今也沒有明確的答案,。

因此，在科研界也流行著一句順口溜——“遇事不決,，量子力學,；機制難尋，腸道菌群”,。

雖說是句調侃的話,，但也在側面說明一定的道理：通過識別某些特定的腸道菌，發(fā)掘菌群與大腦之間的聯系,，印證腸道菌群是否是某些神經性疾病的誘因,，這樣就可以通過調節(jié)腸道菌群來預防或治療這些難以攻克的大腦疾病。

但腸道菌群與大腦之間的這種復雜的相互作用，很難在老鼠等動物身上進行模擬,，因為它們的生理系統與人類之間的差別十分巨大,。

為了更好的模擬腸腦軸，《Science Advances》近期發(fā)表了一篇文章 “ Human physiomimetic model integrating microphysiological systems of the gut, liver, and brain for studies of neurodegenerative diseases ” 中報道,，麻省理工學院研究人員開發(fā)了一種可模擬腸腦軸的“多器官芯片”系統,，該系統包含腸、肝,、腦,、免疫等多個組織器官部件的體外模擬系統，可以實現大腦,、肝臟和結腸之間的相互作用,。

腸-腦軸芯片

我們知道，帕金森?。≒D）是神經退行性疾?。∟D）的典型，與腸道微生物和全身免疫功能相關,，其病因尚未明確,，同時也沒有有效的療法。PD作為晚期發(fā)作的慢性神經退行性疾病,，在神經元遭受明顯損害后,，會聚集大量錯誤折疊的α-突觸核蛋白，并會導致大腦喪失對運動控制的能力,。早在幾年前,，Sarkis Mazmanian教授的研究發(fā)現，短鏈脂肪酸與小鼠帕金森病之間存在聯系,，該研究表明細菌所產生的短鏈脂肪酸會加速疾病的發(fā)展,，但在無菌小鼠中卻沒有那么快。因此,，麻省理工的團隊想利用器官芯片技術來進一步的探索,。

該研究團隊利用器官芯片技術平臺開發(fā)了腸-肝-大腦微生理系統來研究帕金森病（PD）中的腸-肝-腦互作,。該系統將腸胃和肝臟的微生理系統與人源多功能干細胞衍生的腦器官進行連接,，同時在培養(yǎng)過程中，在培養(yǎng)基中加入CD4+ T細胞循環(huán),，來模擬帕金森患者的病理模型,。并通過該模型發(fā)現，腸-肝-腦之間的互作會增強大腦神經元以及膠質細胞相關成熟特征基因的表達,。通過加入腸道微生物相關的短鏈脂肪酸（SCFA）可以增加PD患者病理相關基因的表達,。

該器官芯片系統,，為3個重復單元，每個單元有腸,、肝,、以及大腦MPS，該系統具有按照生理縮放比例的精確流量控制,。同時,，具有獨立的液體混合系統和電路系統。

首先,，通過對腦微生理系統,、腦微生理系統+腸肝系統、腦微生理系統+腸肝系統+免疫細胞三種模式的比較發(fā)現,，含有免疫細胞以及腸肝系統的腦生理模型中的有助于成熟神經元體內平衡的相關基因,，如GAP43和CNR1等有所增加，在有Treg/TH17免疫細胞存在的情況下,，相互作用期間,，神經元成熟度的增強將更加明顯。同時相關的細胞因子異丙胺,、干擾素等水平也在顯著增加,，這表明免疫的相互作用,，可以促使大腦膠質細胞的成熟,。

在轉錄和代謝特征上，也驗證了這一點,，通過使用帶有PD的A53T相關突變的神經元,、膠質細胞來建立PD腦芯片，由于這種突變會導致α-突觸核蛋白的積累,，從而損害神經元并引起腦細胞炎癥,。

該PD腦芯片具有PD相關的轉錄和代謝特征，如該PD腦芯片中的CYP26B1的表達顯著增加,，GNPMB是一種糖蛋白,，同PD患者一樣，也是過度表達,。同時PD腦芯片中也存在豐富的間質酸和肌酸代謝,。總之,，上述結果表明該PD腦芯片達到了PD的基本代謝和轉錄,。

通過加入短鏈脂肪酸（SCFA）發(fā)現，可以有效的減少相關PD炎癥因子的水平,，通過PCA分析發(fā)現,，不管有沒有免疫細胞Treg/TH17細胞的加入都會看到樣本數據有一定的偏移。TH17細胞是在炎癥條件下可穿過血腦屏障的淋巴細胞之一，其產生的IL-17有助于PD的發(fā)展,，但SCFA的加入可以促進Terg細胞的分化,，并增加T 細胞的效應功能。

通過對比有無免疫細胞的情況下,，加入SCFA后,，來對PD腦芯片中與病理相關的轉錄組學進行分析發(fā)現，SCFA對PD腦芯片在轉錄水平上的影響表現出不同的機制,，如蛋白質轉化相關的PABPC1,、蛋白質分解相關的SERPINA3等基因上調，這樣的結果導致膠質細胞激活,，導致蛋白質錯誤折疊水平升高,。

同時，在相同條件下,，Terg/TH17細胞和SCFA的存在顯著增強病理相關的小膠質（DAM）,，特別是依賴TREM2階段DAM的相關基因的上調。