間諜部隊-免疫治療

正常人身體內(nèi)每天都會產(chǎn)生眾多基因突變的“叛亂”細(xì)胞,，為什么多數(shù)人沒有患癌癥？人體免疫功能正常時,，體內(nèi)的免疫細(xì)胞能將突變細(xì)胞扼殺在搖籃里!于是不得癌癥,；如果體內(nèi)免疫細(xì)胞減少或活性降低、突變細(xì)胞增多,，體內(nèi)癌細(xì)胞不能被及時清理,，癌癥就發(fā)生了。

為什么腫瘤能逃脫免疫系統(tǒng)的控制,？

腫瘤細(xì)胞也是非常狡猾的,，當(dāng)我們體內(nèi)的免疫平衡被打破的時候，腫瘤細(xì)胞趁虛而入,，它們一方面可以通過偽裝,，減少易于識別的的特異性蛋白、MHC-I分子的表達來躲避偵察兵的識別,；另一方面可以釋放煙霧彈（分泌免疫抑制因子）,，在抵御外敵、鎮(zhèn)壓內(nèi)亂中起到關(guān)鍵作用的T細(xì)胞清除腫瘤細(xì)胞的能力被大大削弱,，免疫敏感性降低,，腫瘤細(xì)胞借此逃避免疫追殺，并步步為營,，擴張領(lǐng)土,，進而發(fā)展成為腫瘤。

免疫編輯理論是腫瘤免疫學(xué)中最重要的理論之一,。

腫瘤的發(fā)生就是其與自身免疫系統(tǒng)的博弈,。健康人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)可以識別癌變的細(xì)胞，并進行殺傷,。而腫瘤患者體內(nèi)，這種平衡被打破了,，腫瘤就逃逸了免疫監(jiān)控,，不受控制的生長。

人類對抗腫瘤的武器從化療發(fā)展到抗血管生成治療,，再從靶向治療發(fā)展到目前的免疫治療,，手中武器不斷增加。

那么免疫治療是什么呢,？就是調(diào)動機體的免疫系統(tǒng),，恢復(fù)機體抗腫瘤免疫反應(yīng)，利用患者自身免疫系統(tǒng)殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞.目前臨床上應(yīng)用最多，療效最確切的就是免疫檢查點抑制劑包括CTLA-4單抗,、PD-1單抗,、PD-L1單抗等。其中研究主要集中在殺傷腫瘤細(xì)胞階段,，比如PD-1單抗,、PD-L1單抗。

免疫治療的原理：

?腫瘤細(xì)胞表面表達的PD-L1可以與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合

?PD-1與PD-L1結(jié)合后,，T細(xì)胞發(fā)生失活,，腫瘤避免被免疫系統(tǒng)清除

?PD-1單抗或PD-L1單抗分別與T細(xì)胞表面的PD-1或腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，阻斷PD-1與PD-L1的相互作用,，使T細(xì)胞恢復(fù)腫瘤殺傷功能

目前這一靶點的藥物主要為PD-1抑制劑,，如帕博利珠單抗（K藥）、納武利尤單抗（O藥）,、卡瑞利珠單抗,、信迪利單抗、特瑞普利單抗,，PD-L1抑制劑有德瓦魯單抗（I藥）,、阿特利珠單抗。

目前這一靶點的藥物主要為PD-1抑制劑,，如帕博利珠單抗（K藥）,、納武利尤單抗（O藥）、卡瑞利珠單抗,、信迪利單抗,、特瑞普利單抗，PD-L1抑制劑有德瓦魯單抗（I藥）,、阿特利珠單抗,。

而CTLA-4是我們自身細(xì)胞的蛋白分子，它位于抗原呈遞細(xì)胞上,，可以抑制T淋巴細(xì)胞的活性,，調(diào)節(jié)T細(xì)胞的數(shù)量和活性，如果用單抗與其結(jié)合將解除抑制作用,，產(chǎn)生大量淋巴細(xì)胞,。

目前在肺癌領(lǐng)域針對CTLA-4開發(fā)的靶點不多，CTLA-4抑制劑伊匹單抗在臨床試驗中與PD-1納武利尤單抗聯(lián)合一線治療非小細(xì)胞肺癌,，在PD-L1≧1%人群中一線對比化療獲得更好的療效,，目前伊匹單抗的適應(yīng)癥依然僅為黑色素瘤。

取得很好的療效,，部分患者獲得10年以上的超長生存,，這部分患者也被稱為“超級幸存者”,。

免疫治療的效果

免疫治療起效較慢，有效率不高,，但是對于部分人起效后患者的生存期明顯延長,，5年的生存率相比化療可以提高四五倍，在生存曲線的右邊形成一條近乎水平的直線（拖尾現(xiàn)象）,，這也意味著是來自那些超級幸存者,。

實際上，用免疫治療想獲得好的療效,，患者有以下特征：驅(qū)動基因陰性,、腫瘤細(xì)胞PD-L1高表達、腫瘤突變負(fù)荷高（TMB高）,、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）,、錯配修復(fù)缺陷（dMMR）、TP53突變,、KRAS突變,、DDR突變等因素，是免疫治療有效的指標(biāo),。

總的來說用靶向治療有效和對免疫治療有效的人群是不重合的,，免疫治療有效的患者特征往往是抽煙、肺鱗癌,，這些患者往往沒有可用靶向藥的驅(qū)動基因,，它們的腫瘤細(xì)胞帶有的突變往往很多（突變負(fù)荷高）、而且基因結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）且無法修復(fù)（錯配修復(fù)缺陷）,。

因此這類腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白本來就很特別,，只要解除PD-1的作用，很容易一下就被免疫細(xì)胞識別,，這一類對免疫治療有效的腫瘤被稱為熱腫瘤,。

目前研究中用得最多的免疫治療療效標(biāo)志物就是腫瘤組織的PD-L1表達情況，PD-L1表達越高,，免疫治療的療效越好,。

而部分患者用免疫治療無效，他們特點有B2M突變,、JAK1/2,、TIM-3表達上調(diào)、PTEN缺失,、KRAS/STK11共突變等,，這些腫瘤被稱為冷腫瘤,，而EGFR,、ALK陽性,、MDM2/4擴增的患者更是可能出現(xiàn)用免疫治療超進展，超進展是指腫瘤快速增大,，甚至比不治療還快,，目前機制也不完全清楚。

從目前的臨床試驗看,，免疫治療的有效率還不高,，單用免疫藥物的有效率大約20%左右（二線），最高的40%多（一線）,，免疫藥物聯(lián)合其他治療療效稍好,，由于目前免疫治療藥物較昂貴，使用之前做一次基因檢測也有助于預(yù)測免疫治療的療效,，但目前臨床上針對免疫治療的基因檢測還未普及,。

近期關(guān)于免疫治療與其他治療聯(lián)合的臨床試驗也是研究的熱門，人們發(fā)現(xiàn)免疫治療與其他治療方法聯(lián)合后,，能獲得更好的療效：1+1>2,，從腫瘤的生物學(xué)基礎(chǔ)上講，腫瘤的增殖分裂與轉(zhuǎn)移都與免疫逃逸,、免疫耐受有關(guān),，肺癌各種治療方法都可能使腫瘤細(xì)胞在受到攻擊后暴露真實的特征，更容易被免疫細(xì)胞識別而殺滅,，這些與免疫治療聯(lián)合的療法有放療,、化療、不同靶點的雙免疫聯(lián)合等,。

國外一個研究指出接受免疫治療前1個月內(nèi)使用抗生素（不限種類）,，用免疫治療可能會使病情惡化，比不治療還差,，患者還是要注意預(yù)防感染,。研究屬于回顧性的研究，病例數(shù)100多例,，還需要更多的證據(jù)來證實,，但是免疫治療確實與腸道菌群有些關(guān)系，因為腸道菌群與身體的免疫狀態(tài)也是由密切關(guān)系的,，具體是由什么關(guān)系呢,？在免疫治療當(dāng)中還有很多像這樣未知的謎團等待我們的解決。

目前認(rèn)為免疫治療應(yīng)該在合適的病人身上較早使用,，而不要把它用得很晚,，當(dāng)做救命稻草，因為前線的治療很大程度上嚴(yán)重地破壞了免疫細(xì)胞,，即使再用上免疫治療效果也不能保證,。

免疫治療還有種現(xiàn)象叫“假進展”,，小部分患者使用免疫藥物后一段時間，腫瘤沒有縮小反而增大,，這是由于免疫細(xì)胞浸潤到腫瘤瘤體內(nèi),，發(fā)生一系列生物學(xué)過程，如識別,、殺傷,，這樣在影像學(xué)檢查上，可能會看到腫瘤沒有變小,，反而變大了,，隨著治療進行又逐漸縮小。因此學(xué)術(shù)上也有爭議把病理緩解作為療效判斷更好的標(biāo)準(zhǔn),，而不是影像學(xué)大小的改變,。

免疫治療有什么副作用？

一般來說,，免疫檢測點抑制劑不良反應(yīng)輕,，耐受性比較好，它并沒有直接攻擊腫瘤細(xì)胞,，而是對腫瘤和免疫細(xì)胞之間的相互作用進行了一些“調(diào)節(jié)”,，因此免疫治療的副作用也與此有關(guān)，T細(xì)胞的功能就會增強,，從而殺傷腫瘤細(xì)胞,，但是也同時有可能傷害正常的細(xì)胞，這和一些自身免疫性疾病的患者很像,，他們就出現(xiàn)免疫系統(tǒng)攻擊自身的器官,。

免疫藥物的副作用捉摸不定、可輕可重,，常見的表現(xiàn)有皮疹,、腸炎、腹瀉,、肝損傷,、垂體炎、甲狀腺功能亢進或低下,、免疫性肺炎,，還有一些罕見（<2%）的副作用：腎炎、結(jié)膜炎,、胰腺炎,、心肌炎等，免疫藥物的副作用大多是可控安全的,，但有少數(shù)是嚴(yán)重的致死性副作用,，因為免疫治療不像其他藥物使用時間那么長,，醫(yī)生可能相對不熟悉，患者要仔細(xì)學(xué)習(xí)說明書,，一旦出現(xiàn)任何不適，請盡快聯(lián)系醫(yī)生,，及早發(fā)現(xiàn),，及時處理。

免疫治療目前仍是晚期肺癌患者的一大希望,，不論是免疫治療與其他治療的聯(lián)合免疫治療,，不僅在小細(xì)胞肺癌、鱗癌等少藥可用的領(lǐng)域都有精彩表現(xiàn),，而且在肺癌術(shù)前新輔助還是術(shù)后輔助治療中也有不俗的表現(xiàn),。

我們對肺癌的挑戰(zhàn)從未放棄，圍堵肺癌治療的每一個角落,，讓生存數(shù)據(jù)逐漸改善,，不良反應(yīng)變得可控，作為患者,，不要氣餒,，要相信自己、相信醫(yī)生,，自己生活在一個治療方法逐漸完善,，在研究和開發(fā)藥物數(shù)量大大增加的時代。

總之,，人類對于腫瘤治療的探索始終未曾停歇,，從束手無策到擁有各種治療手段使患者生存期不斷延長，再到目前帶給人們無限希望的免疫腫瘤治療趨勢,，也許人類攻克癌癥的一天不會太遙遠(yuǎn),。