撰文：huacishu

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1、作者首先強(qiáng)調(diào)了mRNA翻譯的可塑性調(diào)節(jié)的多種機(jī)制,，包括翻譯因子,、RNA結(jié)合蛋白、tRNA和核糖體RNA等,。

2,、然后，作者描述了翻譯控制如何通過(guò)影響癌細(xì)胞的表型可塑性以及腫瘤微環(huán)境的組成來(lái)影響腫瘤進(jìn)程,。

3,、最后，作者強(qiáng)調(diào)了mRNA翻譯在細(xì)胞對(duì)抗癌癥治療反應(yīng)中的作用及其作為關(guān)鍵治療靶點(diǎn)的前景,。

巴黎文理研究大學(xué)Stéphan Vagner教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊Nat Rev Cancer在線(xiàn)發(fā)表題為“The plasticity of mRNA translation during cancer progression and therapy resistance”的綜述論文,。基因表達(dá)過(guò)程中mRNAs的翻譯控制使細(xì)胞能夠迅速,、動(dòng)態(tài)地適應(yīng)各種刺激,，包括對(duì)異常致癌信號(hào)（例如PI3K–AKT–mTOR、RAS–MAPK和MYC）和微環(huán)境應(yīng)激（例如低氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏）的反應(yīng),。這種翻譯重組可以使細(xì)胞蛋白質(zhì)組發(fā)生快速,、特異性的變化，從而形成特定的癌癥表型,，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生,、發(fā)展和抗腫瘤治療的耐藥性。在這篇綜述中,，作者闡述了mRNA翻譯的可塑性,。首先強(qiáng)調(diào)了其調(diào)節(jié)的多種機(jī)制，包括翻譯因子（例如,，真核生物起始因子4F（eIF4F）和eIF2）,、RNA結(jié)合蛋白、tRNA和核糖體RNA,，它們?cè)陧憫?yīng)細(xì)胞內(nèi)異常途徑或微環(huán)境應(yīng)激時(shí)被調(diào)節(jié),。然后,，作者描述了翻譯控制如何通過(guò)影響癌細(xì)胞的表型可塑性以及腫瘤微環(huán)境的組成來(lái)影響腫瘤進(jìn)程。最后,，強(qiáng)調(diào)了mRNA翻譯在細(xì)胞對(duì)抗癌癥治療反應(yīng)中的作用及其作為關(guān)鍵治療靶點(diǎn)的前景,。

mRNA翻譯涉及核糖體、tRNA,、氨基酸和翻譯因子（即真核起始因子（EIF）和真核延伸因子（EEF））之間的復(fù)雜相互作用,，這些因子協(xié)同作用將mRNA翻譯成蛋白質(zhì)。在翻譯的不同步驟中,，包括起始,、延伸、終止和核糖體循環(huán),，起始是速率限制步驟,，因此受到廣泛調(diào)節(jié)。eIF4G與多聚腺苷酸結(jié)合蛋白（PABP）在mRNAs的3′聚腺苷酸化末端相互作用（圖1）,。一個(gè)43S起始前復(fù)合物包含40S核糖體亞單位,、eIF3、eIF1,、eIF1A,、eIF5和三元復(fù)合物的起始復(fù)合物被招募到eIF4F中。組裝在mRNAs 5′端的48S起始復(fù)合物隨后掃描5′非翻譯區(qū)（UTR）,，直到識(shí)別AUG起始密碼子,。AUG起始密碼子的識(shí)別觸發(fā)三元復(fù)合物中GTP的水解，并導(dǎo)致60S核糖體亞單位加入48S起始復(fù)合物,。GTP促進(jìn)60S亞單位的連接并結(jié)合eIF5B,，觸發(fā)eIF2-GDP的釋放以及和其他起始因子的置換，如eIF5,、eIF3和eIF1。核糖體亞單位的連接促進(jìn)eIF5B的水解并結(jié)合GTP和eIF5B–GDP以及eIF1A的耦合釋放,，形成功能性80S復(fù)合物,，準(zhǔn)備進(jìn)入蛋白質(zhì)合成的延伸步驟。翻譯延伸的特點(diǎn)是在一個(gè)多步驟過(guò)程中將氨基酸添加到一個(gè)生長(zhǎng)的多肽鏈中,，該過(guò)程涉及mRNA密碼子和相應(yīng)的氨基酰反密碼子之間的堿基配對(duì),。密碼子解碼需要eEF1A，核糖體沿著mRNA易位需要eEF2（圖1）,。當(dāng)核糖體遇到一個(gè)框架終止密碼子（UAA,、UAG或UGA），翻譯終止,，脫?；?/span>tRNA被釋放,，核糖體亞基解離為40S和60S亞基，然后這些亞基被循環(huán)用于其他mRNA的翻譯,。

RNA二級(jí)結(jié)構(gòu),，如穩(wěn)定的發(fā)夾或G-四重結(jié)構(gòu)和序列基序，如5′端寡嘧啶（TOP）序列或富含嘧啶的翻譯元素（PRTE）參與翻譯的控制（圖2）,。失控的細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)是癌細(xì)胞的重要特征,，通常是由于PI3K–AKT–mTOR、RAS–MAPK和/或MYC信號(hào)通路的異常激活所致,。然而,，隨著腫瘤的生長(zhǎng)，由于腫瘤內(nèi)功能失調(diào)的血管系統(tǒng)提供的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)有限,，癌細(xì)胞面臨缺氧和營(yíng)養(yǎng)限制,。在多階段癌癥的發(fā)展中，如致癌信號(hào)和微環(huán)境壓力推動(dòng)了腫瘤形成和惡性腫瘤（圖2）,。

致癌信號(hào)通路的下游觸發(fā)選擇性致癌mRNA翻譯,，該通路促進(jìn)真核翻譯起始復(fù)合物eIF4F的表達(dá)和活性，從而促進(jìn)翻譯（圖3）,。事實(shí)上,，mTORC1的激酶活性觸發(fā)了eIF4E和eIF4A繼而從eIF4E中釋放結(jié)合蛋白和程序性細(xì)胞死亡蛋白4（PDCD4），并激活eIF4A-活化劑eIF4B43–45（圖3a）,。eIF4E的活性進(jìn)一步由MAPK在絲氨酸209處的磷酸化控制（圖3b）,。癌蛋白MYC還通過(guò)增加其所有成分的表達(dá)來(lái)控制eIF4F的活性（圖3c）。

缺氧和營(yíng)養(yǎng)限制觸發(fā)細(xì)胞應(yīng)激,，包括基因毒性,、氧化、代謝和蛋白毒性應(yīng)激（如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激）,，這些都參與了腫瘤細(xì)胞存活和腫瘤進(jìn)展,。翻譯重組使癌細(xì)胞能夠適應(yīng)這些潛在的致命壓力（圖2）。由于翻譯的高能量成本,，癌細(xì)胞主要通過(guò)誘導(dǎo)綜合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）和mTORC1抑制,，或通過(guò)抑制翻譯延長(zhǎng)，整體減弱翻譯起始（圖4）,。低氧,、病毒感染、氨基酸缺乏和熱休克等應(yīng)激可觸發(fā)eIF2亞基,，這是一種反應(yīng)性激酶,。這種磷酸化抑制了由eIF2B催化的eIF2復(fù)合物上GDP與GTP的交換，從而阻止了三元復(fù)合物的形成。在缺氧或營(yíng)養(yǎng)缺乏期間,，mTORC1通過(guò)激活REDD1和REDD2以及能量傳感器AMPK而失活,，導(dǎo)致mTORC1的抑制介導(dǎo)的4E-BP1磷酸化，接著eIF4E被激活（圖4）,。

腫瘤的可塑性源于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為不同和可轉(zhuǎn)換表型的能力,，是腫瘤進(jìn)展?jié)撛诘闹委熖魬?zhàn)。事實(shí)上,，癌細(xì)胞的表型可塑性涉及上皮細(xì)胞到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和典型干細(xì)胞脫分化狀態(tài),，這是侵襲性和化療抵抗的驅(qū)動(dòng)因素。此外,，在一個(gè)被稱(chēng)為表型轉(zhuǎn)換的過(guò)程中,，狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換也發(fā)生在非上皮性腫瘤，如黑色素瘤,。作者在對(duì)潛在分子機(jī)制的理解方面取得了進(jìn)展,，包括驅(qū)動(dòng)它的蛋白質(zhì)的可塑性和翻譯控制可能控制細(xì)胞向去分化表型的轉(zhuǎn)變（圖5），使癌細(xì)胞更具侵襲性和抗藥性,。

新的研究表明程序性死亡配體1（PDL1）-介導(dǎo)的免疫逃避受翻譯控制（圖6）,。eIF4F復(fù)合物調(diào)節(jié)IFNγ的表達(dá)在小鼠和人類(lèi)黑色素瘤細(xì)胞系中誘導(dǎo)PDL1，其中eIF4F復(fù)合物的形成與PDL1表達(dá),、CD8 T細(xì)胞和抗-PD1反應(yīng)有關(guān),；這一發(fā)現(xiàn)表明eIF4F復(fù)合物的形成可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷有積極反應(yīng)。在機(jī)制上,，eIF4F復(fù)合物介導(dǎo)含有復(fù)合物G的STAT1 mRNA的翻譯,，進(jìn)而促進(jìn)PDL1的轉(zhuǎn)錄（圖6）。因此,，eIF4F-介導(dǎo)的翻譯控制有利于PDL1上調(diào)和免疫逃避誘導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展,。eIF4A抑制劑silvestrol對(duì)eIF4F的藥理學(xué)抑制降低了小鼠Braf^V600EPten^?/?的體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)，在不干擾T細(xì)胞免疫功能的情況下降低PDL1（也稱(chēng)為Cd274）的表達(dá),，同時(shí)引發(fā)T細(xì)胞免疫反應(yīng),。抑制性UORF的旁路似乎是PDL1翻譯調(diào)節(jié)的另一種機(jī)制（圖6）。

盡管大多數(shù)癌癥現(xiàn)在都可以藥物治療,，但隨著腫瘤在治療過(guò)程中的快速發(fā)展和適應(yīng),，在獲得不會(huì)導(dǎo)致治療抵抗、腫瘤復(fù)發(fā)和患者預(yù)后不良的治療方面仍然存在挑戰(zhàn),。翻譯起始和延伸階段的翻譯重編程允許一些腫瘤細(xì)胞克服藥物療效（圖7）。eIF4F復(fù)合物的成分介導(dǎo)了多種癌癥治療（圖7）的耐藥性,，包括放療和化療藥物,。事實(shí)上，聚集在eIF4E上的致癌信號(hào)通路可誘導(dǎo)化療耐藥性，如乳腺癌對(duì)阿霉素,、環(huán)磷酰胺或氟尿嘧啶的反應(yīng),、肺癌和卵巢癌對(duì)鉑類(lèi)似物的反應(yīng)以及胰腺癌對(duì)吉西他濱的反應(yīng)。此外,，在三陰性乳腺癌中,，eIF4A通過(guò)選擇性表達(dá)干細(xì)胞而觸發(fā)特定的去分化程序，從而賦予紫杉醇耐藥性相關(guān)標(biāo)記,、轉(zhuǎn)錄因子,、EMT標(biāo)記和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體。此外,，eIF4H可介導(dǎo)小鼠NIH3T3細(xì)胞和人類(lèi)癌細(xì)胞系對(duì)順鉑的耐藥性,。越來(lái)越多的證據(jù)還表明，應(yīng)激反應(yīng)的激活會(huì)誘導(dǎo)對(duì)多種藥物的耐藥性（圖7）,。例如,，在乳腺癌細(xì)胞中，紫杉醇誘導(dǎo)ISR,，促進(jìn)干細(xì)胞的獲得,，通過(guò)激活編碼干細(xì)胞因子的mRNAs的翻譯來(lái)獲得相似的特性。同樣,，mTOR抑制劑INK128誘導(dǎo)ISR和eI2Fα,，導(dǎo)致干細(xì)胞瘤?？苟喟l(fā)性肝癌中的激酶抑制劑索拉非尼也通過(guò)PERK–eI2Fα下游形成的應(yīng)激顆粒進(jìn)行調(diào)控,。同樣，翻譯基于MAPK信號(hào)下游ATF4 mRNA翻譯增加的重編程繞過(guò)了黑色素瘤和胰腺細(xì)胞對(duì)天冬酰胺限制的反應(yīng),，天冬酰胺限制是血液腫瘤的主要治療方法,。

綜上所述，多種機(jī)制改變了翻譯控制以形成腫瘤生長(zhǎng)和對(duì)治療的抵抗作用,。然而,，鑒于癌細(xì)胞與其環(huán)境之間復(fù)雜性，以及隨后對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和耐藥性的影響,，未來(lái)的研究應(yīng)解決腫瘤微環(huán)境的不同成分如何影響或受翻譯控制,，以及這如何影響腫瘤生長(zhǎng)和新的治療方法，包括在免疫治療方面,。

教授介紹

Stéphan Vagner教授就職于巴黎文理研究大學(xué),，擔(dān)任居里研究所RNA和癌癥基因組完整性部主任。他的主要研究方向是癌細(xì)胞細(xì)胞增殖,、細(xì)胞能量代謝調(diào)節(jié),、對(duì)腫瘤微環(huán)境的適應(yīng)和表型可塑性。他的研究在理解癌細(xì)胞持久性機(jī)制方面取得了巨大進(jìn)展，包括表觀(guān)遺傳調(diào)控,、基因轉(zhuǎn)錄,、mRNA翻譯和細(xì)胞間相互作用等過(guò)程。Stéphan Vagner教授還在國(guó)際權(quán)威期刊Cell,、Nat Rev Cancer等發(fā)表了多篇文章,，主持撰寫(xiě)了多部相關(guān)專(zhuān)業(yè)著作。

參考文獻(xiàn)

Fabbri L, Chakraborty A, Robert C, Vagner S. The plasticity of mRNAtranslation during cancer progression and therapy resistance. Nat Rev Cancer.2021;10.1038/s41568-021-00380-y. doi:10.1038/s41568-021-00380-y

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