導師孫桂芝教授是國內外著名中醫(yī)及中西醫(yī)結合腫瘤學家,在臨床一線工作50年,累計治療各類腫瘤患者60余萬人次,療效卓著,在肺癌的診療上積累了豐富的臨床經(jīng)驗。

為深入學習孫老師辨治晚期肺癌學術思想,及防治肺癌復發(fā)轉移的臨床經(jīng)驗,探討其臨床療效的物質基礎,在孫老師精心指導下,本文對孫老師治療晚期肺癌的理、法,、方、藥進行較為全面系統(tǒng)地總結,深入解析孫老師臨床辨證施治特點及遣方用藥規(guī)律,試圖揭示中醫(yī)藥以“扶正培本”為主的治則提高晚期肺癌患者生活質量、延長生存期的科學內涵,為臨床規(guī)范化治療及進一步提高療效提供有益探索,。 一、論文主要內容分為三部分 (一)采用現(xiàn)代生物信息學技術,對孫桂芝教授辨治晚期肺癌有效病案進行系統(tǒng)整理挖掘,。 通過對31例存活超過三年的晚期肺癌患者臨床有效病案共384張診療處方進行回顧性整理及處方“構成比”統(tǒng)計分析,對各型肺癌辨證處方中的特色用藥采用“無標度網(wǎng)絡”模型解析,梳理,、總結孫老師治療晚期肺癌的辨證施治及特色用藥規(guī)律。

 (二)對孫桂芝教授辨治晚期肺癌學術思想及抗轉移,、防復發(fā)診療規(guī)律進行理論挖掘,。 綜合古今文獻,結合孫老師臨床運用上述方劑及“藥對”的原理和機制,對孫老師辨治晚期肺癌的病因病機、治療策略,、遣方用藥特點,、抗轉移防復發(fā)診療規(guī)律及取得顯著療效的原因進行深層次解析。

 (三)動物實驗進行印證,揭示孫桂芝教授辨治晚期肺癌取得顯著臨床療效的分子免疫機制。 “蘇芪浸膏”是孫老師臨床運用“益氣活血法”辨治晚期肺癌,、防其復發(fā)轉移的代表方藥,實驗以Lewis肺癌復發(fā)轉移荷瘤小鼠為模型,進一步驗證孫老師辨治晚期肺癌,、防治其復發(fā)轉移療效產(chǎn)生的分子免疫學機制,從一個側面闡釋孫老師學術思想的科學內涵。 

二,、主要研究結果 (一)臨床病案研究 運用辨證處方的“構成比”研究,結合特色用藥的“無標度網(wǎng)絡”分析,對孫桂芝教授特需門診31例臨床有效病案,、共384張診療處方進行回顧性整理挖掘,探尋孫老師診療晚期肺癌的特色辨證及處方用藥規(guī)律。

結果顯示： 1在辨證處方方面：①肺腺癌和小細胞肺癌均較肺鱗癌使用《千金》葦莖湯比例高且有統(tǒng)計學差異(P<0.05),；而肺腺癌與小細胞肺癌相比較,兩者無統(tǒng)計學差異(P>0.05),；

 ②三種類型肺癌相互比較,清燥救肺湯、三仁湯(或瓜萎薤白半夏湯),、黃芪建中湯合百合固金湯使用比例無統(tǒng)計學差異(P>0.05),；

 ③肺腺癌較肺鱗癌使用百合固金湯的比例高且有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；但兩者分別與小細胞肺癌相比較,百合固金湯使用比例無統(tǒng)計學差異(P>0.05),；

 ④就黃芪建中湯使用比例而言,肺鱗癌比肺腺癌高,兩者之間有極顯著性統(tǒng)計學差異(P<0.01),；而與小細胞肺癌相比較,肺腺癌、肺鱗癌均無統(tǒng)計學差異(P>0.05),； 2在特色用藥方面：通過“無標度網(wǎng)絡”模型分析,

揭示在上述辨病辨證處方基礎上,孫老師還善于使用取象比類的露蜂房,、生蒲黃以解毒抗癌,穿山甲、鱉甲以軟堅散結,鼠婦,、僵蠶,、九香蟲以通絡散結,蛇舌草、重樓,、草河車等清熱解毒,。 基于“百合固金湯”在所有384張?zhí)幏街谐霈F(xiàn)比例為84.9%；而三型肺癌中各有近半數(shù)處方(肺腺癌45.7%,；肺鱗癌55.0%,；

小細胞肺癌50.8%)是以“黃芪建中湯合百合固金湯”為基本方劑進行化裁施治,說明在三型肺癌中較普遍容易出現(xiàn)“陰虛內熱”證,但同時合并有“肺氣虧虛”之兼證者亦多,因而使用益氣養(yǎng)陰的“黃芪建中湯合百合固金湯”比例最高,其次則以單純益肺養(yǎng)陰的“百合固金湯”為較普遍運用。

其次,在病機特點上,肺腺癌和小細胞肺癌在“熱毒內壅”方面較肺鱗癌明顯,；肺腺癌相對以“陰虛內熱”為主要本虛證候,肺鱗癌則相對以“肺氣虧虛”為主要本虛證候,體現(xiàn)了不同類型肺癌可能存在不盡相同的病機特點,需要臨床加以適當?shù)貐^(qū)別對待,。

 (二)辨治晚期肺癌學術思想及抗轉移防復發(fā)診療規(guī)律的理論性挖掘 孫老師認為晚期肺癌具有以下特點：①“正虛”、“邪實”相因為??；②邪毒性屬熱毒,為正虛、氣郁基礎上化生而來,；③晚期肺癌類似“惡性癰瘍”,多質堅而糟脆易腐,；④病機特點上,鱗癌多似癰瘍、腺癌陰虛血熱,、小細胞癌須重點防治復發(fā)轉移,。 治療策略上應：①借鑒瘍科思想,注重補消結合,；②重視益氣養(yǎng)血在治療惡性潰瘍中的重要作用；③辨病為先,辨證為主,；④扶正祛邪,攻守有度,；⑤運用血肉有情之品,提高臨床療效；⑥調節(jié)升降樞機,理順臟腑氣機,；⑦重視調理腎臟的作用,；⑧重視動物藥的應用；⑨“取象比類”以提高中藥靶向性,；⑩“中西醫(yī)結合”以達優(yōu)勢互補,。 

治療方法上,重點分為六型：①熱毒內壅型,以《千金》葦莖湯為主化裁；②燥熱傷津型,以清燥救肺湯化裁,；③熱毒傷陰型,以百合固金湯化裁,；④肺氣虧虛型,以黃芪建中湯合玉屏風散化裁；⑤氣虛痰阻型,以瓜蔞薤白半夏湯或三仁湯化裁,；⑥氣陰兩虛型,以黃芪建中湯合百合固金湯化裁,。

在此基礎上,隨證施用“藥對”,包括：①蒲黃+露蜂房；②天龍+僵蠶,；③鼠婦+九香蟲；④旋復花+海浮石,；⑤桔梗+款冬花；⑥瓜蔞皮+薤白+花椒目等,。

 防治晚期肺癌復發(fā)轉移的“治未病”思想：①復發(fā)轉移的總病機仍是“正虛邪實”,即正氣不足,、邪毒未盡；②防治復發(fā)轉移要注重全身抗病機能的調理,協(xié)調臟腑功能以扶助正氣,提高機體抵抗力,改善腫瘤局部微環(huán)境,、抑制癌細胞增殖,即重視“扶正祛邪”的根本大法,；③肺癌轉移常見部位為肺、腦,、骨,、肝等,可通過腫瘤標記物的高低,研判高危因素,通過“未病先防”、“既病防變”的思想理念,針對性用藥加以防治,有效控制病情,。 

(三)動物實驗 以Lewis肺癌復發(fā)轉移荷瘤小鼠為模型,以“益氣活血”法的代表方劑“蘇芪浸膏”為實驗干預方藥,從調控Th17/Treg免疫平衡,、影響腫瘤炎性微環(huán)境及調控炎性因子活性與表達的角度,探討了蘇芪浸膏抗肺癌復發(fā)轉移的分子免疫學機制,結果顯示： ①小鼠抑瘤率為環(huán)磷酰胺組>蘇芪浸膏組>蘇木組,而肺轉移抑制率為蘇芪浸膏組>環(huán)磷酰胺組>蘇木組,提示蘇芪浸膏具有一定抑制Lewis肺癌生長及轉移的作用；且蘇木與黃芪配伍后干預作用明顯增強(P<0.05),； ②各荷瘤組小鼠脾Th17與Treg細胞隨時間遷移呈現(xiàn)出上升趨勢,荷瘤對照組較正常組顯著升高(P<0.05),各用藥組較荷瘤對照組顯著下降(P<0.05),且蘇芪浸膏組較蘇木組有顯著差異(P<0.05),；蘇芪浸膏組對Treg細胞的降低作用強于西藥環(huán)磷酰胺組(P<0.05),而對Th17細胞的影響與環(huán)磷酰胺組無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；RORyγtmRNA表達水平與Th17水平,Foxp3mRNA表達水平與Treg細胞水平形成相應的動態(tài)改變,。 ③荷瘤對照組小鼠IL-17,、IL-23,、IFN-γ、IL-4和IL-6均較正常組呈不同程度升高趨勢,各用藥組經(jīng)藥物干預后與荷瘤對照組比較有不同程度回落,；而荷瘤對照組小鼠IL-2均較正常組低(P<0.05),經(jīng)藥物干預后,各用藥組與荷瘤對照組比較有不同程度回升,。 綜合上述實驗結果,說明各組藥物對Lewis肺癌轉移均有一定抑制作用,但蘇芪浸膏組優(yōu)于蘇木組,而與環(huán)磷酰胺組相似；蘇芪浸膏組在調控腫瘤炎癥反應方面優(yōu)于蘇木組,部分與西藥環(huán)磷酰胺組相似,、部分略強于西藥環(huán)磷酰胺組,；蘇芪浸膏抗Lewis肺癌轉移的作用機制部分可能是通過調控炎性微環(huán)境、抑制腫瘤局部炎癥反應,、增強機體免疫功能而實現(xiàn)的。 三,、本研究主要創(chuàng)新之處 (一)理論創(chuàng)新：本論文從晚期肺癌腫塊堅韌糟脆,易發(fā)生破潰,、久不收口的臨床病理特點,論述了孫老師從癰瘍角度辨治晚期肺癌的學術思想及抗復發(fā)轉移經(jīng)驗,從理、法,、方、藥四個方面進行系統(tǒng)總結,對孫老師辨治晚期肺癌的病因病機,、治療策略,、遣方用藥特點,、抗轉移防復發(fā)診療規(guī)律及取得顯著療效的原因進行深層次解析,。研究揭示了孫老師“扶正祛邪”并重的治療原則辨治晚期肺癌,、抗復發(fā)轉移學術思想的科學內涵,為深層次挖掘名老中醫(yī)經(jīng)驗提供了新思路,。 (二)方法創(chuàng)新：在挖掘整理孫桂芝教授辨治晚期肺癌學術思想過程中,本研究采用現(xiàn)代生物信息學前沿技術,把辨證處方“構成比”與“無標度網(wǎng)絡”模型有機結合,對孫老師常用辨證處方及配伍藥對進行了科學分析,更好地反映了名老中醫(yī)的用藥處方經(jīng)驗,為傳承挖掘名老中醫(yī)經(jīng)驗提供了方法學的借鑒,未見相關報道,屬方法創(chuàng)新。 (三)名老中醫(yī)學術思想傳承模式創(chuàng)新：在系統(tǒng)傳承,、挖掘孫老師臨床經(jīng)驗和辨治晚期肺癌學術思想基礎上,編輯出版學術專著《孫桂芝辨治十五種惡性腫瘤臨床實錄》一部,該科研成果的科學性和實用性,為更好地挖掘傳承名老中醫(yī)學術思想和臨床經(jīng)驗提供了可資借鑒的模式,。 四,、攻讀博士學位期間的主要學術成果 在攻讀博士學位期間,在系統(tǒng)整理,、挖掘、總結孫老師辨治晚期肺癌學術思想和抗肺癌復發(fā)轉移臨床經(jīng)驗的基礎上,先后在各級核心期刊發(fā)表孫老師臨床辨治各種惡性腫瘤相關學術經(jīng)驗的論文16篇,探討中藥提取物抗肺癌作用機制的綜述文章1篇,探討蘇木和黃芪抗腫瘤及對免疫系統(tǒng)影響的綜述文章4篇,探討中醫(yī)“衛(wèi)氣”理論與免疫系統(tǒng)相關的研究綜述1篇,蘇芪浸膏抗小鼠Lewis肺癌轉移作用的分子免疫學機制文章1篇,。..