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免疫耗竭（Immune exhaustion）是一種功能失調(diào)的狀態(tài),，其特征是效應(yīng)功能下降，最初在淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(LCMV)感染的T細(xì)胞中描述,。 T細(xì)胞耗竭大多為慢性感染或者腫瘤引起,，TCR持續(xù)接受抗原刺激，最后導(dǎo)致功能障礙,。耗竭的T細(xì)胞具有獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳特征,，包括多個(gè)檢查點(diǎn)抑制受體的過(guò)表達(dá)、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路失調(diào)和代謝改變,。 檢查點(diǎn)阻斷,，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，通過(guò)恢復(fù)患者自身的免疫系統(tǒng),，導(dǎo)致了癌癥治療的顯著改善,。 NK細(xì)胞和T細(xì)胞一樣，是識(shí)別和消除病毒感染或惡性細(xì)胞的淋巴細(xì)胞,。與T細(xì)胞不同,，NK細(xì)胞以MHC非依賴方式執(zhí)行功能，不需要抗原啟動(dòng),。NK細(xì)胞現(xiàn)在被認(rèn)為是先天淋巴樣細(xì)胞(ILC)家族的成員（參考閱讀：先天淋巴細(xì)胞（ILCs））,。ILC不表達(dá)抗原特異性受體，被認(rèn)為是先天免疫系統(tǒng)的一部分,。然而,，現(xiàn)在已經(jīng)確定，NK細(xì)胞可以在某些情況下,，如巨細(xì)胞病毒(CMV)感染中發(fā)展出適應(yīng)性免疫的特征,。 暴露于慢性感染和腫瘤,，NK細(xì)胞也會(huì)出現(xiàn)功能耗竭的狀態(tài)，現(xiàn)在還不能確定是否與T細(xì)胞耗竭完全相同,。 耗竭典型特征是通過(guò)細(xì)胞表面的配體和抑制性受體（免疫檢查點(diǎn)）結(jié)合,，產(chǎn)生細(xì)胞功能抑制。處于耗竭中期,，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以逆轉(zhuǎn)耗竭狀態(tài),，但是到了晚期,，免疫檢查點(diǎn)抑制劑則無(wú)法逆轉(zhuǎn),。（參考閱讀：T細(xì)胞耗竭四階段）。NK細(xì)胞功能障礙,，有耗竭,、抑制、衰老三種常見形式,，且相互之間也可能存在一定的關(guān)聯(lián)和重疊,。耗竭狀態(tài)的NK細(xì)胞同樣會(huì)表達(dá)抑制性受體（PD-1，LAG-3,，TIGIT,，TIM-3等）
衰老是一種通常與耗竭混淆的免疫功能障礙狀態(tài)。衰老與端?？s短和DNA損傷有關(guān),，最終導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。
衰老的T細(xì)胞在老年人和體外長(zhǎng)期培養(yǎng)后出現(xiàn),，除了復(fù)制能力下降外,，衰老的T細(xì)胞還分泌高水平的促炎細(xì)胞因子，這是由代謝紊亂和活性氧積累引起的,。T細(xì)胞數(shù)量隨著年齡的增長(zhǎng)而減少,，但與來(lái)自年輕個(gè)體的NK細(xì)胞相比，盡管體外增殖能力下降,，但年長(zhǎng)者的NK細(xì)胞數(shù)量有所增加,。與T細(xì)胞的耗竭一樣，NK細(xì)胞的衰老可能不是一種異常的免疫現(xiàn)象,，而是在宿主的生命周期中具有進(jìn)化上保守的作用,。當(dāng)HLA-G受到DNA損傷反應(yīng)途徑的刺激時(shí)，妊娠子宮中的NK細(xì)胞發(fā)生衰老,，導(dǎo)致它們表現(xiàn)出分泌型,，促進(jìn)健康妊娠所需的血管重塑。抑制是另一種功能失調(diào)狀態(tài),，通常與耗竭混淆,。腫瘤微環(huán)境中,，調(diào)節(jié)T細(xì)胞(treg)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞,、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和髓系來(lái)源抑制細(xì)胞(MDSC)已被證明抑制NK細(xì)胞功能,。Treg和MDSCs同TGF-β阻止NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。缺氧和腺苷均常見于腫瘤微生物中,，對(duì)NK細(xì)胞的活動(dòng)也有抑制作用,。抑制是一個(gè)可逆的狀態(tài)，在抑制信號(hào)撤除以后,，細(xì)胞被抑制的狀態(tài)可以恢復(fù),，而耗竭是伴隨表觀遺傳及代謝改變的，進(jìn)入晚期成為不可逆的狀態(tài),。除了降低細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子分泌外,，來(lái)自惡性腫瘤或慢性病毒感染個(gè)體的NK細(xì)胞通常顯示激活受體的丟失，這也被認(rèn)為是一種“耗竭”表型,。NKG2D是一種激活受體,，它結(jié)合細(xì)胞應(yīng)激后上調(diào)的配體，在消化系統(tǒng)腫瘤,、慢性淋巴細(xì)胞白血病,、乳腺癌、慢性乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染患者的NK細(xì)胞上表達(dá)下調(diào),。CD16是一種與抗體Fc部分結(jié)合的激活受體,，在乳腺癌患者的NK細(xì)胞上表達(dá)下調(diào)。由于NK細(xì)胞的激活是由來(lái)自細(xì)胞表面受體的激活和抑制信號(hào)的綜合結(jié)果決定的,，來(lái)自激活受體的信號(hào)的減弱導(dǎo)致抑制信號(hào)的占主體,，NK細(xì)胞功能的降低。NK細(xì)胞功能障礙研究更加復(fù)雜的是,，很少有區(qū)分傳統(tǒng)NK細(xì)胞和長(zhǎng)期適應(yīng)性NK細(xì)胞,，二者都是CD3-CD56（dim）。與傳統(tǒng)的NK細(xì)胞相比,，適應(yīng)性NK細(xì)胞表現(xiàn)出更類似于效應(yīng)CD8 T細(xì)胞的表觀遺傳特征,，并具有獨(dú)特的代謝特征。因?yàn)樗鼈円埠荛L(zhǎng)壽,，并有助于控制CMV病毒血癥,，適應(yīng)性NK細(xì)胞可能會(huì)隨著慢性持續(xù)活化而耗竭。大多數(shù),，但不是所有的適應(yīng)性NK細(xì)胞表達(dá)凝集素樣異二聚體受體CD94/NKG2C,。NKG2C NK細(xì)胞快速獲得成熟標(biāo)記物CD57，富含自抑制KIRs（killercell Ig-like receptor,，KIRs）和激活KIRs,。CD94可以與NKG2A或NKG2C異二聚體,，這兩種受體都能識(shí)別HLA-E分子，通過(guò)NKG2A的信號(hào)被抑制,，NKG2C的信號(hào)被激活,。抗NKG2C的激動(dòng)劑抗體促進(jìn)了適應(yīng)性NK細(xì)胞的增殖，但它們的擴(kuò)增也與檢查點(diǎn)受體(LAG-3和PD-1的表達(dá)有關(guān),。LAG-3是一種與CD4同源的抑制性受體,，在活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)，其配體是HLAII類分子和纖維蛋白原家族蛋白(FGL1),。FGL1通常由肝臟低水平釋放,，但可通過(guò)腫瘤細(xì)胞高水平表達(dá)?？筃KG2C抗體培養(yǎng)試驗(yàn)中,，NKG2C 細(xì)胞的LAG-3水平達(dá)到65-85%，到共培養(yǎng)的第7天,，PD-1水平在0%-45%之間。同型對(duì)照抗體孵育并沒有促進(jìn)LAG-3和PD-1表達(dá),，這表明慢性激活促進(jìn)了適應(yīng)性NK細(xì)胞的衰竭,。在擴(kuò)增前，NK細(xì)胞上的LAG-3幾乎缺失,，但早在培養(yǎng)的第3天就開始上調(diào),。所有PD-1 NK細(xì)胞共同表達(dá)LAG-3，可能表明持續(xù)刺激下檢查點(diǎn)受體連續(xù)上調(diào),，體外實(shí)驗(yàn)顯示,，脫顆粒能力未明顯減弱，但是細(xì)胞因子分泌（如IFN-γ）明顯減少,。細(xì)胞因子分泌減少可能是耗竭NK細(xì)胞的第一個(gè)功能障礙,。由于適應(yīng)性NK細(xì)胞與CD8 T細(xì)胞有許多共同的轉(zhuǎn)錄特征，所以NKG2C慢性占位后,，NK細(xì)胞出現(xiàn)了和耗竭CD8 T細(xì)胞類似的表觀遺傳改變,。一些轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳調(diào)控因子(FOXO1、FOXP1,、SATB1,、TCF12)啟動(dòng)子序列的高甲基化和其他轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳調(diào)控因子(IKZF3、NFATC,、TOX,、ZBTB38)的低甲基化與耗竭的CD8 T細(xì)胞中的結(jié)果相似。
T/NK細(xì)胞免疫耗竭（J Cell Physiol. 2020;1–18.） 簡(jiǎn)評(píng)：NK細(xì)胞和T細(xì)胞都是機(jī)體的重要效應(yīng)細(xì)胞,，在持續(xù)活化后都會(huì)出現(xiàn)耗竭表型,，表達(dá)免疫檢查點(diǎn),。所有有科學(xué)家想：先通過(guò)NK細(xì)胞抑制受體阻斷/抑制NK細(xì)胞活化，減少耗竭,，之后再激活,。或許現(xiàn)在看起來(lái)有些不靠譜,，但是未來(lái)......
Moskophidis D, Lechner F, Pircher H,Zinkernagel RM. Virus persistence in acutely infected immunocompetent mice byexhaustion of antiviral cytotoxic effector T cells. Nature. 1993;362:758-561 Aimee M Merino et al,，Unraveling exhaustion in adaptive and conventional NK cells，J Leukoc Biol. 2020;1–8. Zhang Q, Bi J, Zheng X, et al. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT
prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity.
Nat Immunol. 2018;19:723-732
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