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今天病例來(lái)自同樣被發(fā)際線困擾的龍哥。他的一位患者,，雙眼睜不開(kāi)了,，步履蹣跚地來(lái)到我們面前。曾在文獻(xiàn)里看她千遍,，總算換來(lái)一次擦肩,。感謝龍哥的成全，讓我們能含笑一睹疾病的容顏,。1周前,，患者突發(fā)雙眼上瞼下垂,，視物成雙，主要為水平重影,，無(wú)晨輕暮重,，伴有行走不穩(wěn)，需要他人攙扶,。1天后重影消失,，但上瞼下垂、行走不穩(wěn)持續(xù)無(wú)緩解,，外院治療效果不佳,，轉(zhuǎn)入我院。既往史、個(gè)人史,、婚育史,、月經(jīng)史、家族史等無(wú)特殊,。患者兩大癥狀：上瞼下垂+復(fù)視,，我們來(lái)分解下。上瞼下垂的定義：上瞼部分或完全不能抬起,，向前注視時(shí),，上瞼緣的位置異常降低，遮蓋部分或全部瞳孔,，瞼裂較正常小,。上眼瞼的結(jié)構(gòu)：上眼瞼由外向內(nèi)分五層：皮膚、皮下組織,、眼瞼肌（眼輪匝肌,、提上瞼肌、Müller瞼板?。?/span>,、瞼板和瞼結(jié)膜。眼瞼皮膚很薄,，皮下組織疏松,，容易發(fā)生水腫、出血或炎癥,，可致眼裂小,。眼輪匝肌和提上瞼肌都是骨骼肌，其中,，眼輪匝肌由面神經(jīng)支配,，作用是使眼瞼閉合；提上瞼肌由動(dòng)眼神經(jīng)支配,，作用是使瞼裂開(kāi)大,；Müller瞼板肌是平滑肌，由交感神經(jīng)支配,，使上瞼開(kāi)啟約2mm,。上瞼下垂的病因包括先天性、腱膜性,、機(jī)械性,、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)與假性眼瞼下垂。動(dòng)眼神經(jīng)核：亞核多,，但提上瞼肌核只有一個(gè),。提上瞼肌核位于中線尾端,，其纖維從雙側(cè)發(fā)出，每一側(cè)發(fā)出的纖維同時(shí)支配雙側(cè)提上瞼肌,，所以核性損害導(dǎo)致雙側(cè)上瞼下垂,。兩眼注視同一物體產(chǎn)生兩個(gè)影像，謂之復(fù)視,。面對(duì)復(fù)視,，我們首先需要明確的是單眼復(fù)視還是雙眼復(fù)視。單眼復(fù)視,，一般是眼科問(wèn)題,，如屈光不正，少見(jiàn)情況是功能性,、癔癥,，更少見(jiàn)的情況是枕葉視皮層病變，如出血,、腫瘤,、外傷,。雙眼復(fù)視,，是眼球運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)出現(xiàn)了問(wèn)題，劍指眼外肌麻痹,，與神經(jīng)系統(tǒng)病變有關(guān),。當(dāng)眼外肌麻痹導(dǎo)致物體不能投射到雙眼視網(wǎng)膜對(duì)應(yīng)的位置，視網(wǎng)膜上不對(duì)稱(chēng)的刺激在視中樞引起兩個(gè)影像的沖動(dòng),，而出現(xiàn)真像和假像,，最終導(dǎo)致視物成雙。因此,，雙眼復(fù)視通常是眼外肌麻痹所致,。神清語(yǔ)晰，雙側(cè)瞳孔等大等圓,，直徑3mm,，對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)上瞼下垂,，雙眼球固定,，雙眼球上視、下視及內(nèi)收,、外展不能,，無(wú)眼震，無(wú)復(fù)視,，面部痛覺(jué)對(duì)稱(chēng)存在,，額紋對(duì)稱(chēng),，口角無(wú)歪斜，懸雍垂居中,，咽反射存在,，伸舌居中，四肢肌力5級(jí),，肌張力正常,，雙上肢指鼻試驗(yàn)（-），雙下肢跟膝脛試驗(yàn)（+）,，閉目難立征（+）,，一字步征（+），肢體痛覺(jué)對(duì)稱(chēng)存在,，四肢振動(dòng)覺(jué),、位置覺(jué)、運(yùn)動(dòng)覺(jué)正常,，雙上肢腱反射消失,，雙下肢腱反射減弱，雙下肢病理征陰性,，腦膜刺激征陰性,。眼肌麻痹+共濟(jì)失調(diào)+腱反射減退，追問(wèn)病史,，盡管患病前無(wú)上呼吸道或腹瀉癥狀等前驅(qū)感染病史,，仍需要考慮Miller-Fisher綜合征（MFS）。與經(jīng)典GBS相對(duì)對(duì)稱(chēng)的肢體無(wú)力不同,，MFS以眼肌麻痹,、共濟(jì)失調(diào)和腱反射消失為主要臨床特點(diǎn)。Leonhard SE.Nat Rev Neurol.2019.②前驅(qū)癥狀：可有腹瀉和呼吸道感染等，以空腸彎曲菌感染常見(jiàn),。③急性起病,，病情在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)達(dá)到高峰。④多以復(fù)視起病,，也可以肌痛,、四肢麻木、眩暈和共濟(jì)失調(diào)起病,。相繼出現(xiàn)對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng)性眼外肌麻痹,，部分患者有眼瞼下垂，少數(shù)出現(xiàn)瞳孔散大,，但瞳孔對(duì)光反射多數(shù)正常,?？捎熊|干或肢體共濟(jì)失調(diào)，腱反射減低或消失,，肌力正?；蜉p度減退，部分有延髓部肌肉和面部肌肉無(wú)力,。部分患者可有四肢遠(yuǎn)端和面部麻木和感覺(jué)減退,，膀胱功能障礙。GQ1b抗體相關(guān)疾病除了MFS,，還有中樞受累為主的Bickerstaff腦干腦炎,，臨床表現(xiàn)眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào),、肢體無(wú)力,，可伴有錐體束征和意識(shí)障礙；也有單純眼肌麻痹受累為主者,，以及共濟(jì)失調(diào)受累為主者,。①腦脊液檢查：腦脊液蛋白‐細(xì)胞分離是特征之一,，多數(shù)在發(fā)病幾天內(nèi)蛋白含量正常,，2~4周內(nèi)腦脊液蛋白不同程度升高；葡萄糖和氯化物正常,；白細(xì)胞數(shù)一般為10×106/L,，部分患者腦脊液抗GQ1b,、GT1a抗體陽(yáng)性,。②血清免疫學(xué)檢查：部分患者血清抗GQ1b或GT1a抗體陽(yáng)性。③神經(jīng)電生理：感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定可正常,，部分患者見(jiàn)感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位波幅下降,，傳導(dǎo)速度減慢；腦神經(jīng)受累者可出現(xiàn)面神經(jīng)CMAP波幅下降,；瞬目反射可見(jiàn)R1,、R2潛伏期延長(zhǎng)或波形消失。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)和肌電圖一般無(wú)異常,。電生理檢查并非診斷MFS的必需條件,。①急性起病,，病情在數(shù)天內(nèi)或數(shù)周內(nèi)達(dá)到高峰,。②以眼肌癱瘓、共濟(jì)失調(diào)和腱反射減低為主要癥狀,，肢體肌力正?；蜉p度減退,。需要鑒別的疾病包括糖尿病性眼肌麻痹、腦干梗死,、腦干出血,、視神經(jīng)脊髓炎、多發(fā)性硬化,、重癥肌無(wú)力等,。①對(duì)于急性起病的眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào),、腱反射減低或消失,，需要考慮MFS。②腦脊液可有蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象,。③常伴血清和腦脊液GQ1b抗體陽(yáng)性,。④電生理檢查常無(wú)特殊發(fā)現(xiàn)。頭顱MRI彌散成像未見(jiàn)明顯異常,。頭頸部CTA,、胸部CT未見(jiàn)明顯異常（未見(jiàn)胸腺異常）。新斯的明試驗(yàn)（-）,。四肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)波幅及速度未見(jiàn)明顯異常,。甲狀腺功能及相關(guān)抗體正常,。肌酸激酶正常。腦脊液常規(guī),、生化提示蛋白細(xì)胞分離,。血清神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢測(cè)：研究發(fā)現(xiàn)抗周?chē)窠?jīng)膜表面糖脂抗體與自身免疫介導(dǎo)的急（GBS譜系疾病）,、慢性多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病的發(fā)病有密切關(guān)系,，此類(lèi)抗體包括抗sulfatide抗體和抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體。因此,，此類(lèi)抗體是GBS譜系疾病診斷的重要生物標(biāo)志物,。sulfatide是一種酸性糖脂，在周?chē)窠?jīng)組織中含量非常豐富,，主要存在于雪旺氏細(xì)胞的非致密性髓鞘中,，也存在于郎飛氏結(jié)和結(jié)旁區(qū)，占所有髓鞘脂的約4%-7%,，在維持神經(jīng)鞘膜的結(jié)構(gòu)以及調(diào)控神經(jīng)沖動(dòng)和膜信息的傳遞方面發(fā)揮著重要作用,。抗sulfatide抗體GBS譜系疾病臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強(qiáng),，與小纖維神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào),、疼痛感覺(jué)等有關(guān),。該患者血清主要的陽(yáng)性抗體為：抗GQ1b抗體、抗GT1a抗體,，符合2019中國(guó)GBS指南中的MFS的診斷,。腦脊液神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢測(cè)：該患者腦脊液主要的陽(yáng)性抗體為：抗GQ1b抗體，符合MFS,，亦符合抗GQ1b抗體綜合征的診斷,。抗GQ1b抗體綜合征是由空腸彎曲菌、流感嗜血桿菌等感染,，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗GQ1b抗體,，并與動(dòng)眼、滑車(chē),、展神經(jīng),、四肢肌梭和腦干的GQ1b抗原結(jié)合，導(dǎo)致中樞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)受累,，表現(xiàn)為眼肌麻痹,、共濟(jì)失調(diào)和意識(shí)障礙為特征的自身免疫性連續(xù)性疾病譜。抗GQ1b抗體綜合征的特征性表現(xiàn)為眼肌麻痹,、共濟(jì)失調(diào)和意識(shí)障礙,。其由Odaka等于2001年首次提出?？笹Q1b抗體綜合征包括Milr-Fisher綜合征（MFS）,，有眼外肌麻痹的吉蘭-巴雷綜合征，Bickerstaff腦干腦炎（BBE）和急性眼肌麻痹,。隨后的研究表明此疾病譜包括的疾病更廣泛,。2008年Ito等對(duì)581例患者進(jìn)行回顧性對(duì)比研究,，MFS組血清抗GQ1b Ig抗體陽(yáng)性率達(dá)83%,，BBE組達(dá)68%，因此提出Fisher-Bickerstaff綜合征的概念,。此外,，急性眼肌麻痹、咽頸臂無(wú)力和MFS疊加Guillain-Bare綜合征患者可檢測(cè)到血清抗GQ1b IgG抗體,，從而提出更具概括性的名稱(chēng)--抗GQ1b抗體綜合征,。由于抗GQ1b抗體綜合征是自身免疫性連續(xù)性疾病譜,，其發(fā)病率尚不清楚,，而臨床表現(xiàn)則多種多樣,，可表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、眼外肌麻痹,、腱反射消失或亢進(jìn),、意識(shí)障礙、瞳孔散大,、周?chē)窠?jīng)感覺(jué)障礙,、面神經(jīng)麻痹、咽-頸-臂無(wú)力等,。黃誠(chéng).中華神經(jīng)科雜志.2016.患者血清抗GQ1b IgG抗體陽(yáng)性為該綜合征的確診依據(jù)。MFS和BBE患者中約2/3以上患者血清中檢測(cè)出抗GQ1b IgG抗體陽(yáng)性,，部分患者還可能檢測(cè)出抗GM1,、GD1a IgG抗體。當(dāng)患者有前驅(qū)感染病史,，且表現(xiàn)有MFS、BBE,、MFS/GBS,、BBE/GBS、眼肌麻痹型GBS,、共濟(jì)失調(diào)型GBS,、急性眼外肌麻痹、咽-頸-臂綜合征或孤立性顱神經(jīng)麻痹的臨床特征,，同時(shí)血清中檢測(cè)到抗GQ1b抗體時(shí),，則需考慮抗GQ1b抗體綜合征的診斷。在診斷時(shí)需根據(jù)頭顱影像學(xué),、腦血管病危險(xiǎn)因素及頭頸部血管檢查排除腦干卒中,，通過(guò)病史及特征性中腦導(dǎo)水管周?chē)咝盘?hào)除外韋尼克腦病，通過(guò)重復(fù)電刺激,、乙酰膽堿受體抗體及新斯的明試驗(yàn)除外重癥肌無(wú)力,，通過(guò)病史、肉毒桿菌外毒素檢測(cè),、肉毒桿菌分離除外肉毒中毒等,。抗GQ1b抗體綜合征的發(fā)病機(jī)制與GBS相似,，因此用于GBS的治療方法,，如血漿置換（PE）、靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）可用于抗GQ1b IgG抗體綜合征的治療。目前,，該治療方法并沒(méi)有隨機(jī)臨床試驗(yàn)的支持,。抗GQ1b抗體綜合征是預(yù)后良好的疾病，部分患者不予治療也可自然完全恢復(fù),，考慮到丙球和血漿置換的費(fèi)用和潛在副作用的風(fēng)險(xiǎn),，有文獻(xiàn)建議病情較輕的抗GQ1b抗體綜合征的單一亞型患者可不予干預(yù)。而有并發(fā)癲癇,、肺水腫以及有腦干損害引起意識(shí)障礙的患者可能有死亡風(fēng)險(xiǎn),。當(dāng)MFS患者進(jìn)展為GBS（出現(xiàn)肢體無(wú)力）或出現(xiàn)BBE（意識(shí)障礙）癥狀，由于可能導(dǎo)致呼吸衰竭或嚴(yán)重的軸索變性,，則要考慮盡早使用IVIG或PE,。Bickerstaff和Miller Fisher先后報(bào)道了臨床以急性眼肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的病例，伴有意識(shí)障礙,、腱反射活躍的病例被命名為Bickerstaff腦干腦炎（BBE）,，而伴有腱反射消失的病例被命名為Miller-Fisher綜合征（MFS），后者被認(rèn)為是GBS的變異型,。這些患者均有前驅(qū)感染,、CSF蛋白細(xì)胞分離及預(yù)后良好的特點(diǎn)，因此認(rèn)為BBE和MFS可能為某疾病譜的一部分,。而血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽(yáng)性在該疾病譜的診斷中具有重要作用,。 Jasti AK.Expert Rev Clin Immunol.2016.有關(guān)BBE與MFS、GBS的疾病分類(lèi)問(wèn)題一直存在著爭(zhēng)議：BBE究竟為一獨(dú)立的疾病還是MFS或GBS的變異型?針對(duì)抗GQ1b抗體的深入研究和“抗GQ1b抗體綜合征”概念的提出極大地促進(jìn)了對(duì)MFS,、BBE及相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí),。而抗GQ1b抗體綜合征的提出不但有利于理解MFS、GBS,、BEE和急性眼外肌麻痹的病因及病理生理機(jī)制,，而且有利于臨床醫(yī)師制定治療方案。參考資料：
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