Miller-Fisher綜合征 (Miller-fisher syndrome, MFS) 是臨床上較為罕見的一種自身免疫相關(guān)性疾病, 被認(rèn)為是吉蘭-巴雷綜合征 (Guillain-Barré syndrome, GBS) 的一種變異型, 其典型臨床表現(xiàn)是由眼外肌麻痹,、共濟(jì)失調(diào)和腱反射減弱或消失構(gòu)成的經(jīng)典三聯(lián)征,。

但MFS臨床表現(xiàn)可復(fù)雜多變, 常出現(xiàn)許多不典型癥狀, 少數(shù)患者可與Bickerstaff腦干腦炎 (Bickerstaff brainstem encephalitis, BBE) 和GBS發(fā)生部分重疊, 早期診斷存在一定難度。臨床上MFS以頭暈頭痛, 突眼,、眼球脹痛, 共濟(jì)失調(diào)等為首發(fā)癥狀都曾有所報道,。

本文作者對其診治的1例以頭暈和言語障礙為首發(fā)癥狀, 早期腱反射活躍、一過性單側(cè)巴氏征陽性,、波動性眼外肌麻痹及共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn), 診治過程中曾被誤診為腦干小腦炎的GQ1b抗體陰性的MFS患者進(jìn)行報道,。

1 臨床資料

患者, 男, 27歲, 因“頭暈、言語不清3 d, 加重伴步態(tài)不穩(wěn)2 d”于2018-06-24入作者醫(yī)院,。

患者無前驅(qū)感染史及近期疫苗接種史, 于入院3 d前出現(xiàn)持續(xù)性頭暈, 無視物旋轉(zhuǎn), 伴惡心,、嘔吐, 言語障礙明顯, 無頭痛發(fā)熱, 無肢體麻木無力等, 當(dāng)時未就診。次日上述癥狀加重, 并出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn), 伴四肢乏力感, 至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭顱CT未見異常, 予止暈補(bǔ)液對癥治療后癥狀仍持續(xù)加重,?；颊邽榍筮M(jìn)一步系統(tǒng)診治收住作者醫(yī)院。

入院時患者頭暈癥狀持續(xù), 吟詩樣言語及步態(tài)不穩(wěn)明顯, 有視物重影, 呈水平性視物成雙, 無視物旋轉(zhuǎn), 無肢體麻木無力、發(fā)熱等癥狀, 既往史,、個人史,、生育史及家族史無特殊。

入院查體:T 37.0℃, BP:120/98 mmHg, P90次/分, R20次/分, 意識清, 高級皮層功能正常, 吟詩樣言語, 頸軟無抵抗, Kernig征陰性, 眼裂,、瞳孔大小及對光反射均正常, 雙眼球外展活動均受限, 內(nèi)收及上下活動正常, 未見眼震, 水平凝視存在復(fù)視, 四肢肢體肌力5級, 輕癱試驗(yàn)陰性, 四肢肌張力正常, 四肢腱反射對稱 (+++) , 右側(cè)巴氏征陽性, 左側(cè)陰性,。雙側(cè)面部及肢體感覺正常對稱, 意向性震顫, 雙側(cè)指鼻、輪替試驗(yàn),、跟膝脛試驗(yàn)及Romberg征均陽性, 一字步征強(qiáng)陽性。洼田飲水試驗(yàn)2級,。心肺腹等內(nèi)科查體未見明顯異常,。

輔助檢查:入院后查血常規(guī)白細(xì)胞 (WBC) 9.69×109/L, 中性粒細(xì)胞72.4%, CRP 1.3 mg/L, 余常規(guī)化驗(yàn)、感染免疫指標(biāo)均正常,。

腦電圖示:輕度異常腦電圖, 未見癲癇樣放電,。肌電圖檢測瞬目反射、腦干誘發(fā)電位及眼輪匝肌,、三角肌,、股四頭肌、腓腸肌,、脛前肌背側(cè)骨間肌等肌群示: (1) 雙側(cè)瞬目反射檢查顯示雙側(cè)R1波可見, 波幅低平, 潛伏期尚可;雙側(cè)R2,、R2'低平, 難以清楚辨認(rèn); (2) 右側(cè)腦干聽覺通路功能有損害 (中樞段為主) ; (3) 左腓腸神經(jīng)感覺電位波幅較對側(cè)降低; (4) 上下肢余所查周圍神經(jīng)未見明顯異常, H反射和F波正常。頭顱CT平掃及頭顱CTA增強(qiáng)均未見異常,。

入院當(dāng)天予以腰穿查腦脊液 (cerebrospinal fluid, CSF) , CSF壓力220 mmH2O, CSF常規(guī),、生化未見異常 (表1) , CSF涂片檢查未找到細(xì)菌,、結(jié)核菌,、真菌及新型隱球菌。

因患者入院時存在累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀及體征證據(jù), 肌電圖等部分輔助檢查也支持診斷, 故入院后初步診斷為:腦干小腦炎:病毒性腦炎?BBE?予以阿昔洛韋針 (500 mg 靜脈滴注, 每8 h 1次) 抗病毒及止暈,、降顱壓等對癥治療,。

入院第3天患者病情加重, 開始出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼下垂, 雙眼復(fù)視及肢體共濟(jì)失調(diào)明顯加重, 不能站穩(wěn)及行走, 查體發(fā)現(xiàn)患者神志清楚, 無意識障礙, 吟詩樣言語較前加重, 雙側(cè)眼瞼下垂, 雙眼球外展及上下運(yùn)動均受限, 內(nèi)收活動正常, 無眼震, 雙側(cè)瞳孔大小及對光反射無異常, 肢體肌力及感覺無異常, 雙側(cè)腱反射由之前的活躍轉(zhuǎn)變?yōu)轱@著減低, Babinski征右側(cè)陽性,、左側(cè)陰性, 雙側(cè)肢體共濟(jì)失調(diào)體征明顯, 不能站立。

于入院第4天復(fù)查腰穿查CSF提示CSF蛋白較前略有升高, 但均未見異常 (表1) ;CSF檢測NMO抗體,、寡克隆帶,、副腫瘤綜合征相關(guān)抗體及神經(jīng)節(jié)苷脂抗體均陰性, 血清GQ1b抗體陰性。頭顱MRI平掃+增強(qiáng):顱腦未見異常病灶, 眼球,、眼外肌,、眼眶內(nèi)無異常 (圖2) 。

患者無意識障礙, 不完全性眼外肌麻痹, 共濟(jì)失調(diào)及腱反射顯著減低, 符合經(jīng)典MFS三聯(lián)征臨床表現(xiàn), 故診斷修正為MFS, 予以靜脈注射用免疫球蛋白 (intravenous immunoglobulin, IVIG) 32 g 1次/d沖擊治療5 d,。IVIG治療療程滿5 d時, 患者頭暈,、復(fù)視及吟詩樣言語癥狀等基本消失, 查體僅右眼球外展輕度受限, 雙下肢腱反射 (+++) , 雙上肢腱反射正常, 雙側(cè) Babinski征陰性。雙側(cè)指鼻、輪替試驗(yàn)欠穩(wěn), 雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)陽性, 站立及步態(tài)不穩(wěn), Romberg征陽性, 余神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常,。因患者癥狀逐步改善, 入院第15天再次復(fù)查腰穿CSF蛋白較前進(jìn)一步升高, 但仍未見蛋白-細(xì)胞分離 (表1) , 遂予以出院, 定期隨訪,。出院后1個月門診隨診時, 患者自覺癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)異常體征全部消失。

2 討論

MFS被認(rèn)為是GBS的一種少見的變異類型, 該病往往急性起病, 以亞洲人群好發(fā), 青壯年多見, 男性發(fā)病率是女性的2倍[1],。MFS發(fā)病前常有感染史, 也可無明顯誘因, 本例患者起病前無明確前驅(qū)感染史, 以頭暈,、言語障礙為首發(fā)癥狀, 繼而出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、眼外肌麻痹等癥狀, 雖然發(fā)病早期腱反射明顯活躍, 但入院后迅速轉(zhuǎn)變?yōu)殡旆瓷錅p低, 且病程中始終未出現(xiàn)意識障礙, 符合經(jīng)典MFS診斷,。

MFS主要是基于共濟(jì)失調(diào),、腱反射減弱或消失和眼外肌麻痹等關(guān)鍵臨床表現(xiàn)的臨床診斷。目前, MFS發(fā)生的機(jī)制尚未完全清楚, 以往認(rèn)為MFS是僅累及外周神經(jīng)的自身免疫性疾病, 但近期研究表明, MFS 患者可合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累, 腦干和小腦是MFS中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累位點(diǎn),。Kim等[2]證實(shí)MFS患者小腦和腦干區(qū)域葡萄糖代謝發(fā)生異常改變;Sandler Robert等[3]通過對頭顱MRI檢查陰性的MFS患者進(jìn)一步行磁共振波譜 (MRS) 檢查顯示小腦蚓部和右腦半球的N-乙酰天門冬氨酸 (NAA) /肌酸 (Cr) 比值降低, 提示存在小腦功能障礙, 患者NAA/Cr在2.5個月后恢復(fù)正常, 與臨床癥狀恢復(fù)情況一致,。

此外, 個別MFS患者還可出現(xiàn)腦白質(zhì)受累證據(jù)。Xu等[4]報道了1例單側(cè)腦白質(zhì)多發(fā)病變的男性MFS患者, 該患者近皮層,、皮層下及深部腦白質(zhì)呈炎性脫髓鞘改變, 并未累及腦干和小腦, 且無意識水平降低或癲癇發(fā)作等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,。上述研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累參與了MFS的發(fā)生發(fā)展過程。本例患者以持續(xù)性頭暈,、言語障礙為首發(fā)癥狀, 表現(xiàn)為吟詩樣言語, 伴一側(cè)Babinski征陽性, 目前臨床尚未見類似案例報道, 該首發(fā)癥狀亦提示腦干和小腦功能受損早期即可見于MFS,。

本例患者病程早期合并存在諸多累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀及體征, 臨床診斷MFS時, 需與主要累及腦干小腦的BBE、多發(fā)性硬化,、腦血管病,、副腫瘤綜合征等進(jìn)行鑒別, 其中BBE與MFS最易混淆。BBE與MFS相似常有前驅(qū)感染史, 其臨床癥狀特點(diǎn)包括眼外肌麻痹,、共濟(jì)失調(diào),、意識障礙、腱反射活躍及Babinski征陽性等, 頭顱MRI可有中樞神經(jīng)病變表現(xiàn), 肌電圖可表現(xiàn)為聽覺誘發(fā)電位,、視覺誘發(fā)電位,、體感誘發(fā)電位及瞬目反射等中樞段通路異常。MFS和BBE曾一直被認(rèn)為是兩個完全不同的疾病, 因?yàn)?/span>BBE僅累及中樞神經(jīng)系統(tǒng), 而MFS主要影響周圍神經(jīng)系統(tǒng),。然而, GQ1b的IgG抗體在MFS患者 (83%～95%) 和BBE患者 (66%～68%) 中均有很高的陽性率[5], 提示兩者具有共同的免疫發(fā)病機(jī)制;2013年 Shahrizaila等[6]提出了GQ1b抗體綜合征的概念,。隨著對GQ1b抗體認(rèn)識的深入, 人們越來越意識到MFS和BBE實(shí)際上是GQ1b抗體綜合征連續(xù)譜的兩端, 并且可以表現(xiàn)為中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)受累的各種組合。

GQ1b神經(jīng)節(jié)苷脂在顱神經(jīng),、肌梭傳入神經(jīng), 周圍神經(jīng)的郎飛結(jié)等區(qū)域高表達(dá), 并可能在腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中表達(dá), GQ1b抗體可以解釋該系列疾病復(fù)雜的癥狀學(xué)及MFS,、BBE和GBS之間發(fā)生的重疊。Babinski陽性,、意識障礙及腱反射活躍等曾被共同作為MFS與BBE的鑒別點(diǎn), 但后來發(fā)現(xiàn)一些具有典型GBS或MFS特征的患者可出現(xiàn)病理征陽性及腱反射正常甚至活躍, 而BBE早期也可出現(xiàn)腱反射減低, 因此Babinski征陽性和腱反射活躍不能作為排除MFS可能性的診斷標(biāo)準(zhǔn),。

2014年GBS專家組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)中, 已將是否存在嗜睡等意識障礙作為MFS與BBE主要鑒別點(diǎn)[7], GQ1b可能在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中表達(dá), 因而GQ1b抗體解釋了BBE患者的意識水平降低。

目前尚無針對MFS和BBE治療干預(yù)問題的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn), 因兩者與GBS具有共同的免疫學(xué)基礎(chǔ), 故目前推薦通過血漿置換或IVIG進(jìn)行治療, 可有效改善患者癥狀及縮短病程,。然而, 一項(xiàng)大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)血漿置換或IVIG都不會影響患者預(yù)后, 補(bǔ)體抑制劑抗體和免疫療法可能是未來新的治療選擇[8],。關(guān)于MFS和BBE使用類固醇治療的證據(jù)是矛盾的, 其在GQ1b抗體綜合征中的作用尚不清楚, 難以將其實(shí)際治療效果與疾病自愈作用過程區(qū)分開,。

口服潑尼松龍和靜脈注射甲潑尼龍都不能顯著加速恢復(fù)或影響遠(yuǎn)期療效[6], 特別是, 經(jīng)典的GBS已經(jīng)多次證實(shí)類固醇治療不僅無效, 而且與IVIG治療相結(jié)合也會延緩臨床癥狀的消退[9]。鑒于GQ1b抗體綜合征的發(fā)病機(jī)制與GBS相似, 除非與免疫球蛋白聯(lián)合使用, 否則不推薦使用,。

本例患者臨床特征支持MFS/BBE作為一個連續(xù)譜的概念, 其具有臨床和亞臨床外周和中樞異常的可變組合, 其臨床癥狀和電生理學(xué)改變與高表達(dá)GQ1b抗原的結(jié)構(gòu)不同程度的損傷可以解釋,。MFS及其亞型的診斷可以在大多數(shù)患者中進(jìn)行臨床診斷, 神經(jīng)肌肉電生理和腰穿檢查在疾病的早期階段可表現(xiàn)不典型, 血清GQ1b抗體檢測有重要的診斷價值, 但獲得結(jié)果需要時間, 其結(jié)果陰性也不應(yīng)排除MFS可能, 因此不必過于依賴輔助檢查, 否則易導(dǎo)致診治延誤。

部分MFS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變且不典型, 尤其早期癥狀體征可與BBE,、GBS發(fā)生部分重疊, 容易發(fā)生誤診, 臨床診治類似患者需要引起高度重視, 腦脊液檢查,、神經(jīng)電生理及GQ1b抗體檢測等輔助檢查只能作為支持診斷, 不作為排除標(biāo)準(zhǔn)。

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文獻(xiàn)出處：徐良額,沈燁琪,張麗,王奕琪,王美萍,徐彬.GQ1b抗體陰性Miller-Fisher綜合征誤診為腦干小腦炎一例[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2019,26(02):140-142.