吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barres syndrome,GBS)是一種自身免疫介導的周圍神經(jīng)病,，主要損害多數(shù)脊神經(jīng)根、周圍神經(jīng)及腦神經(jīng)的疾病,，然而關(guān)于此類患者是否伴隨中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤性病變,，仍存在較大的爭議。現(xiàn)將我院收治的1例吉蘭-巴雷綜合征合并副腫瘤相關(guān)的腦干腦炎報道如下,，并對有關(guān)文獻進行復習,。

1 臨床資料

患者，男性,，57歲,，因“右肺腺癌術(shù)后5 y，加重伴咳嗽咳痰半月余”于2019年6月23日入住我院放療科,。5 y前患者因右側(cè)胸痛伴咳嗽,、氣促，就診于當?shù)厝嗣襻t(yī)院,，胸部CT示右肺上葉占位,，遂行手術(shù)切除治療，術(shù)后病理提示:右肺下葉中分化腺癌,，右胸膜見腺癌浸潤,。

術(shù)后多次行放,、化療(先后2周期TP,6周期培美曲塞,，胸部放療一療程)及靶向藥物(凱美納125 mg tid)治療。2018年12月1日入院復查顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤,，給于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶伽馬刀放射治療,，期間肺癌外周血基因檢測EGFR19外顯子突變。

2019年2月14日服用“吉非替尼”至今,。15 d(2019年6月10日)患者咳嗽咳痰較前明顯,，黃白痰、偶有痰中帶血,，伴惡心,、間斷嘔吐胃內(nèi)容物，無嘔血,、咖啡樣物,，無腹痛,、發(fā)熱等不適，隨至我院住院治療,。

入院第11天患者出現(xiàn)左下肢無力,，不伴其他神經(jīng)功能缺損癥狀，患者尚能自行如廁,、走路,。入院第12天患者左下肢無力逐漸加重，伴飲水嗆咳,、吞咽困難,。入院第16天患者出現(xiàn)右下肢肢體無力，且左下肢無力活動不能,，呈持續(xù)性,，請神經(jīng)內(nèi)科會診查體示:意識呈嗜睡狀態(tài)，構(gòu)音障礙,，高級智能明顯減退,。雙側(cè)額紋變淺，閉目無力,，雙側(cè)瞳孔等大等圓,，直徑約3.0 mm，光反射存在,，雙眼向左側(cè)凝視麻痹,，雙鼻唇溝對稱，伸舌左偏,，咽反射消失,，30 ml哇田飲水試驗陽性，四肢肌張力減低,，雙上肢肌力4-級,，左下肢肌力0級，右下肢肌力3級,，雙上肢腱反射(-),，左側(cè)下肢腱反射(+)，右側(cè)下肢腱反射(+),，雙側(cè)巴氏征陽性,。深淺感覺系統(tǒng)查體不配合。頸強直,，布氏征,、克氏征陰性。既往否認“高血壓病、2型糖尿病”病史,。

輔助檢查:葡萄糖10.34 mmol/L,C-反應蛋白99.3 mg/L,，纖維蛋白原FBG 5.63 g/L,D二聚體D-Dimer2300μg/L，中性粒細胞比率NEUTA%89.3%,，肝功能:白蛋白ALB 30.8 g/L;糞便常規(guī),、大便潛血、甲狀腺功能,、甲狀腺抗體,、血脂7項、同型半胱氨酸血癥,、尿常規(guī),、腎功能、電解質(zhì),、心肌酶譜,、葉酸、維生素B12,、BNP,、脂蛋白磷脂酶A2、血氨,、血乳酸均未見明顯異常,。類風濕因子、抗O:未見明顯異常,?？剐牧字贵w:陰性。術(shù)前8項:均陰性,。腫瘤指標:NSE升高19.89 ng/ml;甲胎蛋白,、CEA、CA199,、CA125,、CA153、CA724,、CY211,、SCC:未見明顯異常,。風濕免疫指標:抗核抗體,、抗蛋白酶3抗體、抗ENA抗體,、免疫球蛋白3項,、抗角蛋白抗體、RA33,、抗環(huán)瓜氨酸肽:均陰性,。心電圖:未見異常,。

肌電圖提示:雙尺神經(jīng)、雙脛神經(jīng)運動支輕度脫髓鞘;右正中神經(jīng)CMAP波幅下降;左尺神經(jīng)F波未引出,，右尺神經(jīng),、雙正中神經(jīng)F波出現(xiàn)率下降，雙脛神經(jīng)F波潛伏期延長;雙脛神經(jīng)H反射潛伏期延長,。腰椎穿刺術(shù):顱內(nèi)壓240 mm H₂O;常規(guī):白細胞0.013×10⁶/L;腦脊液蛋白定量159.22 mg/dl,。血清、腦脊液副腫瘤抗Ri抗體Ig G均為陽性,，余腦脊液,、血液自身免疫性腦炎、寡克隆帶,、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜(抗GQ1B抗體)均為陰性,。

胸部CT提示(見圖1):(1)右上肺病變-考慮惡性腫瘤性病變;(2)右上肺后壁胸膜局部結(jié)節(jié)影-考慮轉(zhuǎn)移可能性大。

患者轉(zhuǎn)入我科后行頭部MRI+MRA+CEMRA+增強MRI均未見明顯異常(見圖2),。結(jié)合患者癥狀,、體征、腰穿檢查及肌電圖檢查,，考慮吉蘭-巴雷綜合征可能,，轉(zhuǎn)入當天立即給予丙種球蛋白應用5 d，聯(lián)合營養(yǎng)神經(jīng),、改善循環(huán),、脫水降顱壓等對癥治療。

患者上述癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)或加重,。入院第21天(2019年7月16日)早上7:10時患者突然出現(xiàn)癲癇大發(fā)作,，意識喪失，雙眼上翻,，牙關(guān)緊閉,，四肢強直收縮，給予靜推安定后逐漸緩解,，持續(xù)約5 min,。

當天夜里19:54時患者出現(xiàn)意識不清，昏睡,，血氧飽和度下降至82%,，心率為114次/min，呼吸急促,，吸痰后血氧飽和度持續(xù)不升,，患者為呼吸衰竭，危及生命，與患者家屬溝通后拒絕轉(zhuǎn)入神經(jīng)重癥監(jiān)護室,，要求出院,。

2 討論

患者中年男性，急性起病,，定位考慮多組顱神經(jīng)損傷:雙側(cè)面神經(jīng),、舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng),、腦干,、周圍神經(jīng)損害。定性診斷:患者雙側(cè)面神經(jīng),、四肢肌力下降,、腱反射減退，考慮周圍神經(jīng)根病變,，腦脊液示蛋白-細胞分離,，肌電圖示四肢多發(fā)周圍神經(jīng)運動支脫髓鞘疾病，考慮吉蘭-巴雷綜合征(GBS)可能性較大,。

結(jié)合患者既往長期肺癌病史,，血清和腦脊液副腫瘤抗Ri抗體Ig G陽性，發(fā)病過程中迅速出現(xiàn)神志嗜睡-昏迷,，腦干顱神經(jīng),、腦橋側(cè)視中樞、雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束損傷,，綜合考慮診斷為副腫瘤性腦干腦炎合并吉蘭-巴雷綜合征,。

GBS是一種自身免疫介導的周圍神經(jīng)病，主要損害多數(shù)脊神經(jīng)根,、周圍神經(jīng)及腦神經(jīng)的疾病,。GBS的病程從輕度到重度殘疾，伴有四肢癱瘓,、呼吸衰竭及植物自主神經(jīng)功能紊亂,，在發(fā)達國家死亡率為2%～3%^[1]。用免疫球蛋白(IVIg)或血漿交換(PE)治療可加速恢復^[2],。

GBS的診斷主要依賴于其典型的臨床特征:病程多為單項病程,，急性起病，病前1～3 w常有呼吸道,、胃腸道感染或疫苗接種史,，四肢對稱性弛緩性癱瘓，肢體末端出現(xiàn)手套-襪樣感覺障礙,，腱反射減弱或消失,，腦脊液呈蛋白-細胞分離和神經(jīng)傳導電生理的的典型改變^[3],。結(jié)合該患者癥狀及輔助檢查,，考慮診斷GBS明確,。

GBS最早是1916年由Guillain和Barre首先報道，因此命名為吉蘭-巴雷綜合征,。2014年國際最新更新的GBS的診斷標準中,，詳盡的指出臨床分型，主要分為GBS和Miller-Fisher綜合征(MFS)兩大類,，其中MFS分為兩大類即:不完全性的MFS和Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff's brainstem encephalitis,BBE),。不完全性MFS主要臨床表現(xiàn)為眼肌麻痹、共濟失調(diào),、反射減弱或消失,，無肢體無力和嗜睡癥狀;Bickerstaff腦干腦炎主要的臨床表現(xiàn)為嗜睡、眼肌麻痹及共濟失調(diào),，而無肢體乏力,，如無眼肌麻痹，則為不完全性的BBE,，稱為急性共濟失調(diào)嗜睡型^[3],。

2003年Odaka等^[4]指出MFS、BBE綜合征具有相同的自身抗體-抗GQ1b-lgG抗體,，研究指出GBS,、MFS、BBE三者同屬于一個疾病譜,，而MFS,、BBE是GBS的兩種特殊的變異類型，表明BBE和GBS可以重疊,，提出MFS,、BBE、GBS是一種病因相同,、臨床表現(xiàn)不同的連續(xù)性疾病譜,，將其統(tǒng)稱為抗GQ1b-lgG抗體綜合征^[5,6]。

最新指南指出,，MFS和BBE的診斷無需肢體無力,，但需具有眼外肌麻痹和共濟失調(diào)，兩者的區(qū)別點是MFS有腱反射減弱/消失而無嗜睡,，而BBE有嗜睡而無腱反射減弱/喪失,，并且大部分患者MRI檢查可見到明顯的腦干T₁低信號，T₂高信號的影像學表現(xiàn),。頭部MRI顯示腦干異常表現(xiàn)及抗GQ1bIgG抗體陽性為診斷BBE的有力證據(jù)^[7],。

本研究患者雖然出現(xiàn)腦干損傷相關(guān)癥狀,，但患者頭部MRI未見到明顯的腦干病變，血液及腦脊液神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜(抗GQ1b抗體)均為陰性,，與BBE診斷不符合,，可排除BBE的診斷。

此患者出現(xiàn)典型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀,，定位于腦干損傷明確,。研究指出，腦干腦炎多急性或亞急性起病,，其病變局限于腦干或以腦干為主,，也可累及鄰近組織器官，臨床表現(xiàn)多為雙側(cè)起病,，以多顱神經(jīng)損害,、小腦征及長椎體束征為突出表現(xiàn)。腦干腦炎的病因可分為3種,，分別為感染性,、自身免疫性和副腫瘤性綜合征^[8]。引起腦干腦炎的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome,PNS)與抗-Yo,、抗-Th,、抗-Hu、抗-Ri,、抗-Ma和抗-amphiphysin抗體有關(guān),。結(jié)合本研究患者既往長期肺癌病史，血清及腦脊液副腫瘤抗Ri抗體Ig G均為陽性,，考慮患者此次為副腫瘤相關(guān)的腦干腦炎,。

PNS是癌腫對神經(jīng)系統(tǒng)的遠隔效應，而非癌腫直接侵犯及轉(zhuǎn)移至神經(jīng),、肌肉或神經(jīng)肌肉接頭的一組綜合征,。它既不包括腫瘤對組織的直接壓迫、浸潤,，也不包括手術(shù),、應用免疫抑制劑、放療或化療的副作用及腫瘤或治療中引起的機會性感染造成的神經(jīng)系統(tǒng)損傷^[9],。PNS引起的臨床癥狀復雜,，既可出現(xiàn)周圍神經(jīng)肌肉的改變，又可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個部位損傷的癥狀,，在臨床中大約有20.6%的患者可先出現(xiàn)原發(fā)灶癥狀以后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,，其病程及嚴重程度與原發(fā)性惡性腫瘤的病程和惡性程度無關(guān)。

PNS是腫瘤神經(jīng)交叉反應后的結(jié)果,，由于腫瘤細胞和神經(jīng)細胞都可能表達相同的抗原,，因此癌癥可刺激某些與神經(jīng)組織抗原交叉反應的抗體產(chǎn)生,。與這些抗體相關(guān)的主要惡性腫瘤包括婦科癌和乳腺癌，在副腫瘤性小腦變性中可以檢測到抗-Yo和抗-Tr抗體^[10];乳腺癌和婦科癌與小細胞肺癌抗Ri相關(guān);小細胞肺癌可產(chǎn)生多種PNS的臨床綜合征,，其發(fā)病率較高,，約3%～5%的小細胞肺癌患者會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，包括腦干腦炎,、斜視性陣攣-肌陣攣,、感覺運動神經(jīng)病等^[11],。

PNS的臨床分型種類較多:包括小腦變性,、腦炎、視網(wǎng)膜病變,、脊髓病變,、運動、感覺,、自主神經(jīng),、周圍神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭(Lambert-Eaton肌無力綜合征,、重癥肌無力),、肌肉疾病(多發(fā)性肌炎、皮肌炎)等,。其中,，腦干腦炎并不是神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的典型的臨床表現(xiàn)^[12]。其主要表現(xiàn)為眩暈,、吞咽困難,、眼球震顫、核間性或核上性眼肌麻痹,、斜視眼陣攣,、聽力減退、共濟失調(diào)等,。并且患者的腦脊液及血清中可出現(xiàn)抗Hu抗體,、抗Ma2抗體或抗Ri抗體陽性^[13]。其中,，抗Ri抗體陽性的PNS腦干腦炎患者,，頭部MRI通常是正常的，只有少數(shù)患者晚期MRI可能出現(xiàn)異常改變,，包括小腦蚓部萎縮^[14],、中腦背側(cè)異常信號、雙側(cè)對稱性的腦橋背側(cè)異常信號等,。PSN患者的CSF檢查可能顯示蛋白質(zhì)正?；蛏陨?，但細胞計數(shù)通常會增加，淋巴細胞稍高約67%^[15],。

PNS發(fā)病率較低,，僅發(fā)生于約1%的腫瘤患者，屬于罕見病,，臨床表型復雜多樣,，且神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常早于腫瘤的發(fā)現(xiàn)，此類患者易漏診或誤診,，因此診斷非常困難,。根據(jù)2008年Dalmau J等^[16]發(fā)表在Lancet Neurol雜志上的診斷標準分為兩大類:(1)明確的PNS滿足以下4項中的一項:(1)典型的臨床綜合征和5 y內(nèi)發(fā)現(xiàn)的相關(guān)腫瘤;(2)有非典型臨床綜合征和腫瘤的證據(jù)，非免疫抑制手段治療腫瘤后此臨床綜合征明顯改善;(3)有非典型臨床綜合征和5 y內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)以及相關(guān)抗體陽性,。(4)有典型或非典型臨床綜合征及陽性的以及明確的經(jīng)典抗神經(jīng)元抗體(Hu,Yo,Ri,CV2/CRMPS,Ma2,，抗-amphiphysin)。(2)可能的PNS滿足以下3項任一項:(1)典型臨床綜合征及高危腫瘤風險(未明確腫瘤且抗體陰性);(2)典型或非典型臨床綜合征及目前明確的抗體陽性;(3)非典型臨床綜合征及2 y內(nèi)發(fā)現(xiàn)的腫瘤但無抗神經(jīng)抗體,。根據(jù)此診斷標準,，本研究患者診斷PNS腦干腦炎明確。

目前診斷PNS缺乏有效的治療手段,，對患者早識別,、早發(fā)現(xiàn)，針對原發(fā)癌腫進行腫瘤切除,、放療和化療,，或者應用免疫治療，包括應用糖皮質(zhì)激素,、免疫抑制劑及血漿置換等,，能夠改善部分患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

綜上所述,，在我們臨床診治過程中,，如遇到中老年患者，慢性或亞急性起病,，出現(xiàn)累及一個或多個部位的神經(jīng)系統(tǒng)損害,，找不到明確的病因，并且病情逐漸進展,，影像學未見明顯新發(fā)病灶的患者,，需警惕腫瘤，須考慮到中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的診斷,。目前,，臨床上關(guān)于GBS合并PNS腦干腦炎的疾病非常少見，臨床醫(yī)師需認識并了解到此病,。通過對臨床上更多的新的診斷病例的總結(jié),，期待更多的有關(guān)GBS合并PNS的疾病分類,、發(fā)病機制、診斷及治療方面的進一步研究,。

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文獻出處：張津,宋良,付勝奇,張洪濤,張淑玲.副腫瘤性腦干腦炎合并吉蘭-巴雷綜合征1例報告并文獻復習[J].中風與神經(jīng)疾病雜志,2021,38(04):355-357.