中國有個成語，叫“對癥下藥“,，意思是醫(yī)生針對患者病癥用藥,。這里的病癥并非是不同類型的疾病，而是發(fā)病原因,。神經(jīng)精神疾病的種類千差萬別,，致病機制也錯綜復(fù)雜。如果不同疾病的背后有同樣的機制,，那么,，是不是可以針對這個機制研發(fā)出藥物適用各種疾病呢？ 

丘腦一般被認為是感覺信息的中轉(zhuǎn)站，越來越多的研究表明,，特定的丘腦核團在學習記憶的形成過程中也扮演了一定的角色,。位于丘腦前端的丘腦前核，因為缺乏特異有效的操控方法,，在以往的研究中長期被忽略,，其行為學功能，特別是是否參與學習記憶以及神經(jīng)精神疾病的致病,，并不明確,。

通過新穎的環(huán)路操控技術(shù)以及轉(zhuǎn)基因小鼠的方法，研究人員特異性操縱丘腦前核的相鄰亞區(qū)—丘腦前核背側(cè)區(qū) (AD) 或丘腦前核腹側(cè)區(qū) (AV) 發(fā)現(xiàn),，抑制AD降低了小鼠的空間學習能力,，抑制AV影響了小鼠對特定空間的辨別。舉個簡單的例子,，你曾經(jīng)去野外不小心掉進了獵人的陷阱里,，導致的結(jié)果是以后經(jīng)過那個區(qū)域你就會繞道而行,。AD的功能異常會讓你根本不會記得當時的環(huán)境，在同樣的區(qū)域照樣大搖大擺,。而AV的功能受損會讓你覺得整個森林都是案發(fā)現(xiàn)場,，因而戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢，如履薄冰（當然這個例子的前提是你第一次從獵人手里逃脫了）,。

Dheeraj Roy 博士說：“這些實驗表明,，兩個相鄰的丘腦前核可以調(diào)節(jié)記憶形成的不同過程，更有意思的是,，這兩個相鄰的丘腦前核通過投射到同一個皮層腦區(qū)發(fā)揮各自的功能,，這一點出乎我們的意料“。

那么丘腦前核是否參與了神經(jīng)精神疾病的致病呢,？馮國平團隊長期致力于自閉癥等神經(jīng)疾病的研究,，之前的研究發(fā)現(xiàn)自閉癥易感基因Ptchd1 在丘腦網(wǎng)狀核 (TRN) 選擇性表達。特異性敲除TRN中的Ptchd1,，小鼠表現(xiàn)出注意力缺陷和多動癥的行為。然而,，不同于Ptchd1突變患者,，這種小鼠的學習能力正常，提示Ptchd1可能通過其它腦區(qū)影響學習認知,。

在最新的研究中,，研究人員發(fā)現(xiàn)，Ptchd1在AD特異性高表達,。有趣的是,，通過對自閉癥易感基因的篩查，約四分之一在AD高表達,。認知障礙也是精神分裂癥的主要癥狀,，大量精神分裂癥易感基因也在AD特異性表達。

接下來他們利用CRISPR-Cas9技術(shù)抑制小鼠丘腦AD中的Ptchd1基因表達,，觀察到動物出現(xiàn)了記憶障礙,。不僅是 Ptchd1，研究人員對另一個與自閉癥有關(guān)的基因,，以及三個與精神分裂癥有關(guān)的基因進行了相同的實驗,，在所有小鼠中看到了相似的結(jié)果：減少這些基因的表達后，都會造成記憶障礙,。

研究人員進一步發(fā)現(xiàn),，這些致病基因的敲除都會造成AD神經(jīng)元的過度興奮。神經(jīng)元之間突觸連接的增強被認為是學習記憶的基礎(chǔ),?！爱攧游镌趯W習時,，神經(jīng)元的興奮性增加，使得神經(jīng)元之間的連接增強,。但是如果在基線的狀態(tài)時神經(jīng)元已經(jīng)過度興奮,，那么在學習過程中就無法進一步增強，從而影響突觸可塑性,，影響學習記憶過程”張穎博士解釋,。

有意思的是，研究人員發(fā)現(xiàn)不同的致病基因通過調(diào)節(jié)不同的離子通道造成神經(jīng)元過度興奮,，導致神經(jīng)環(huán)路的異常以及小鼠行為的改變,。基于以上機制,，研究人員通過化學遺傳學的方法,，人為地降低AD神經(jīng)元的興奮性，使得不同致病基因敲除小鼠的認知能力恢復(fù)正常,。盡管化學遺傳的方法目前尚未被批用在人類身上,，研究人員認為，這項研究為其它靶向治療方法提供了運用的方向,。

圖文摘要

“有很多遺傳因素和環(huán)境因素可能導致特定的疾病,，但歸根到底，這些因素必須引起某類神經(jīng)元變化,，影響相關(guān)神經(jīng)環(huán)路,，才會出現(xiàn)特定的行為?！瘪T國平教授說,，“從治療的角度看，在這種情況下,，我們或許不會去追蹤單一的分子,，因為它們可能是因人而異的，只和小一部分患者有關(guān),；然而,，在往上一層的細胞層面或環(huán)路層面，患者有更多的共通特性,?！?/p>

馮國平教授說，這項研究揭示了調(diào)節(jié)認知障礙的新的環(huán)路機制,，同時提示在以后的新的治療方法的研發(fā)中,，可以將患者通過生物學發(fā)病機制，而非不同的疾病進行分組治療,。

編輯 | 余   荷