作者：云銷雨霽

編輯：明天

如果說人體的整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)是一個(gè)操作系統(tǒng),，那么饑餓、口渴這些本能的感覺一定是這個(gè)系統(tǒng)最核心的一部分,。這些本能的感覺維持了基本的生存,，也常常超出了意識的控制：每當(dāng)深夜看到美食的圖片，無論嘴上多么堅(jiān)定地說著不要,，身體卻總會很誠實(shí)地流出口水,。

想知道你為什么流口水嗎？圖片來源：699.pic

隨著神經(jīng)科學(xué)研究的深入,，我們更加深入地了解了這些生存所需的本能反應(yīng),，也越來越接近“破解”神經(jīng)操作系統(tǒng)?？茖W(xué)家雖然可以通過操縱相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng),，欺騙大腦，讓大腦認(rèn)為已經(jīng)喝到了水，不過,，僅僅是感覺到在喝水并不能緩解口渴,，口渴的感覺是如何產(chǎn)生，又是如何驅(qū)使我們?nèi)フ宜鹊哪兀?/span>

不久前,，斯坦福大學(xué)的駱利群與Karl Deisseroth合作,，闡釋了小鼠口渴喝水的神經(jīng)活動(dòng)機(jī)制[1]，讓我們眼前一亮,。

幾十年前就有很多針對口渴的研究了,。經(jīng)典模型認(rèn)為，口渴讓動(dòng)物產(chǎn)生反感（aversive drive）,，促使動(dòng)物去做各種消除這種感覺的行為,。通過研究腦部損傷的病人，科學(xué)家發(fā)現(xiàn),，丘腦中被稱為“中央視前核”（MnPO）的區(qū)域?qū)τ诟兄诳适种匾?/span>[2],。但是，中央視前核也負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)體溫,、睡眠,、離子平衡等諸多生理活動(dòng)，口渴的感覺應(yīng)當(dāng)只是這個(gè)區(qū)域里的一部分神經(jīng)元的功能,。必須先找到這些神經(jīng)元,，才能研究清楚口渴的機(jī)制。

圖1 人丘腦的解剖示意圖,?？梢钥吹剑痛竽X相比,，丘腦是非常小的一個(gè)結(jié)構(gòu),，而中央視前核（MnPO）又是丘腦中的一個(gè)很小的功能區(qū)。想要進(jìn)一步研究MnPO中的與口渴相關(guān)神經(jīng)元的活動(dòng),，精準(zhǔn)地定位到這些神經(jīng)元,，難度不小。圖片來源：brainmadesimple.com

但是,，中央視前核在解剖上已經(jīng)是非常小的一塊區(qū)域了，進(jìn)一步細(xì)分是十分困難的,。研究小組于是采用了被稱為FosTRAP的方法（見圖2）,。這個(gè)方法的思想十分簡單粗暴——通過一系列機(jī)制，讓在特定時(shí)間內(nèi)活躍的神經(jīng)元表達(dá)一個(gè)事先轉(zhuǎn)入的基因,，從而實(shí)現(xiàn)對這些神經(jīng)元的標(biāo)記和控制,。例如，在口渴的時(shí)候變得活躍的神經(jīng)元，很可能負(fù)責(zé)掌管口渴的感覺,，如果讓這些神經(jīng)元表達(dá)事先轉(zhuǎn)入的基因,，就可以達(dá)到標(biāo)記這些細(xì)胞，甚至進(jìn)一步調(diào)控這些細(xì)胞活性的目的,。

圖2  FosTRAP技術(shù)原理圖,。小鼠被事先轉(zhuǎn)入了兩個(gè)基因，一個(gè)是CreER重組酶,，另一個(gè)是希望在神經(jīng)元內(nèi)表達(dá)的基因X,。這兩個(gè)基因的表達(dá)條件被設(shè)計(jì)得非常巧妙：CreER重組酶只有當(dāng)神經(jīng)元被激活的時(shí)候才會表達(dá)，而且表達(dá)后的重組酶在沒有藥物的情況下是沒有活性的,；而基因X則是因?yàn)榘艘欢巍奥氛稀毙蛄校▓D中紅色塊）,，只有當(dāng)CreER重組酶移除路障后才能表達(dá)。移除“路障”的條件是,，CreER基因被表達(dá)（也就是這個(gè)神經(jīng)元處于激活狀態(tài)）,，與此同時(shí)，有藥物激活CreER重組酶,。這樣,，只有那些在注射藥物時(shí)處于激活狀態(tài)的神經(jīng)元，才會表達(dá)基因X,，從而實(shí)現(xiàn)了對神經(jīng)元的精準(zhǔn)選擇,。制圖：云銷雨霽 |部分素材來源：www.clker.com

研究人員利用FosTRAP的方法，標(biāo)記了48小時(shí)未飲水的小鼠與正常飲水的小鼠的神經(jīng)元（圖3）,，果然發(fā)現(xiàn),，中央視前核（MnPO）區(qū)域被標(biāo)記的細(xì)胞（圖中的黑點(diǎn)）格外密集，說明這個(gè)區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞確實(shí)在缺水的時(shí)候格外活躍,。

圖3 利用FosTRAP技術(shù)標(biāo)記的缺水小鼠的丘腦,。每一個(gè)黑色的點(diǎn)代表一個(gè)被標(biāo)記的細(xì)胞。左側(cè)是對缺水小鼠的標(biāo)記,，右側(cè)是對正常飲水小鼠（對照組）的標(biāo)記,。由于FosTRAP技術(shù)只標(biāo)記激活的神經(jīng)元，因而黑點(diǎn)的疏密反映了所在腦區(qū)的活躍程度,。圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]

這些在口渴時(shí)激活的細(xì)胞,，有什么特性呢？

研究人員分離了這些被標(biāo)記的細(xì)胞,，使用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)分析了這些細(xì)胞的基因表達(dá)狀況,。他們發(fā)現(xiàn)，位于中央視前核的細(xì)胞,，基因表達(dá)的模式較為一致,，都是興奮性神經(jīng)元,。也就是說，當(dāng)這些細(xì)胞被激活時(shí),，它們會進(jìn)一步激活下游的細(xì)胞,。由于中央視前核的細(xì)胞會通過神經(jīng)突觸連接（稱為“投射”）到更高級的腦區(qū)，一個(gè)很自然的想法就是,，這些細(xì)胞可能會激活大腦皮層的相關(guān)中樞,，讓動(dòng)物采取行動(dòng)，找水喝,。

于是,，研究人員再一次利用FosTRAP技術(shù)，這一次是讓這些在口渴時(shí)激活的神經(jīng)元表達(dá)光敏通道[3],。光敏通道在受到藍(lán)光照射時(shí),，會激活所在的神經(jīng)元，模擬一次神經(jīng)沖動(dòng),。

研究人員先用FosTRAP標(biāo)記了所有在缺水時(shí)被激活的細(xì)胞,，隨后通過光纖用藍(lán)光照射中央視前核區(qū)域，這些小鼠立刻開始找水,。如果有可以直接喝到的水,，小鼠就會湊過去喝水；如果需要操縱機(jī)關(guān)才能得到水,，小鼠就會拼命操作爭取到水,。光照的頻率越高，小鼠的求水動(dòng)作越激烈,；無論小鼠是否喝足了水,，只要開始光照，小鼠都會拼命喝水,?？梢娺@些缺水時(shí)活躍的神經(jīng)元，確實(shí)在向大腦的高級中樞傳達(dá)信號——該喝水了,。

視頻中,，鼠籠中間有一瓶蓋水。一開始,，光纖中的光源是關(guān)閉的,，小鼠在到處走動(dòng)，不去喝水,；當(dāng)視頻右上角顯示一個(gè)藍(lán)色的圓時(shí),，藍(lán)光開始照射時(shí)，小鼠遲疑了幾秒鐘,，就跑去喝水,；當(dāng)藍(lán)光停止后，小鼠又喝了幾秒鐘水,，就陷入了一種迷茫的狀態(tài)——我是誰,，我在哪里，我在干什么,。視頻來源：參考文獻(xiàn)[1]

圖4 利用光敏通道可以控制小鼠的飲水行為,。左側(cè)圖中的小鼠在標(biāo)記前被斷水48小時(shí)，右側(cè)的小鼠在標(biāo)記前沒有斷水處理（對照組）,。只有經(jīng)過斷水處理的小鼠,，標(biāo)記的神經(jīng)元才是在口渴時(shí)會興奮的神經(jīng)元。光照處理視前核的這些神經(jīng)元時(shí),，小鼠會開始飲水,，光照頻率越高，飲水會越賣力,，而對照組則沒有這樣的行為,。圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]

從這個(gè)實(shí)驗(yàn)看來，我們感到口渴時(shí)尋找飲用水,，似乎就是視前核那一簇低級神經(jīng)元驅(qū)動(dòng)產(chǎn)生的行為,。盡管我們自我的意識十分復(fù)雜，底層的驅(qū)動(dòng)卻簡單得多,。

有一天,，當(dāng)這些最基礎(chǔ)的生理感覺的機(jī)制被研究透徹后，或許,，我們就可以“root”人體操作系統(tǒng)了,。擁有人體“root權(quán)限”恐怕能做到很多神奇的操作吧！

作者名片

排版：曉嵐

題圖來源：123rf.com.cn正版圖庫

參考文獻(xiàn)：

1.Allen, William E., et al. 'Thirst-associated preoptic neurons encode an aversive motivational drive.' Science 357.6356 (2017): 1149-1155.

2. McKinley, M. J., et al. 'The median preoptic nucleus: front and centre for the regulation of body fluid, sodium, temperature, sleep and cardiovascular homeostasis.' Acta Physiologica 214.1 (2015): 8-32.

3.Boyden, Edward S., et al. 'Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity.' Nature neuroscience 8.9 (2005): 1263-1268.