病例討論和點評專家：徐兵河教授,、林穎教授,、姚峰教授、張小玲教授

病例分享：單臻 主治醫(yī)師

               

徐兵河

教授,、主任醫(yī)師,、博士生導師

國家癌癥中心國家新藥（抗腫瘤）臨床研究研究中心（GCP中心）主任
中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會第七屆主任委員
中華醫(yī)學會腫瘤學分會乳腺腫瘤學組顧問
國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會主任委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會主任委員
中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)科醫(yī)師分會副會長
北京乳腺病防治學會理事長
北京腫瘤學會副理事長兼秘書長
St.Gallen乳腺癌大會國際專家團成員
晚期乳腺癌（ABC）治療國際專家共識指南組成員等。

58歲女性,，已絕經(jīng),，因“發(fā)現(xiàn)左乳腫物1個月”入院,，既往史和家族史無特殊。

2019年9月,，入院體查：發(fā)現(xiàn)左乳9點鐘方向可觸及一2.5cm腫物,，質(zhì)硬，左側(cè)腋窩淋巴結(jié)觸及1枚腫大淋巴結(jié),。

乳腺B超：左側(cè)乳腺病變,，懷疑乳腺癌，BI-RADS（4c類）,，腫物大小21mm×8mm,；左腋窩淋巴結(jié)，疑轉(zhuǎn)移（15mm×11mm）,。

乳腺MRI提示左乳內(nèi)象限約9點處異常信號并小片強化（13mm×30mm）,；左側(cè)腋窩淋巴結(jié)增大，考慮腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（13mm×19mm）,。

圖1. 患者基線乳腺超聲與MRI檢查 

左乳腫物穿刺病理：左乳浸潤性導管癌,，免疫組化：ER約20%（ ），PR約50%（ ）,，AR約70%（ ）,，HER2（2 ），Ki-67約20%（ ）,。

HER2 FISH：陰性,。

左側(cè)腋窩淋巴結(jié)穿刺病理：發(fā)現(xiàn)癌細胞。免疫組化：ER約10%弱（ ）,，PR約10%弱（ ）,，AR約40%（ ），HER2（3 ）,，E-cadherin（ ），P53約20%（ ）,，Ki-67約20%（ ）,。病變符合左乳乳腺浸潤性導管癌。 

（左乳）浸潤性導管癌,，cT2N1M0,，ⅡB期。

2019年10月,，經(jīng)MDT討論,，建議予EC-THP方案新輔助化療。

2019年12月,，EC方案2個周期后復查：

乳腺超聲：左乳腺癌病變增大,，位于9點鐘距乳頭5.0cm累及皮膚,，大小35mm×14mm，左側(cè)腋窩腋下組,、腋中組可見多個淋巴結(jié)（9 mm -1.6 mm）,。

MRI檢查：左乳內(nèi)象限約9點處異常信號并小片強化，較前相仿（13mm×30mm）,，左側(cè)腋窩2枚淋巴結(jié)增大,，較前增多（10mm×19mm、9mm×11mm）,。

療效評價PD,，遂更改方案為THP治療。

圖2. 2周期EC方案新輔助化療后乳腺超聲和MRI 

THP方案新輔助治療2周期后復查：

乳腺超聲：左乳腺病變位于9點鐘距乳頭5.0cm累及皮膚,，2個,，大小分別為16mm×13mm和13mm×11mm，病變較前減小,。左側(cè)腋窩淋巴結(jié)較前縮小,。

乳腺MRI：發(fā)現(xiàn)左乳內(nèi)象限約9點處異常信號并小片強化（13mm×15mm）。左側(cè)腋窩2枚淋巴結(jié)增大,，較前縮?。?0mm×14mm、8mm×10mm）,。

療效評價為PR,。

圖3. 2周期EC-2周期THP方案新輔助化療后乳腺超聲和MRI

2020年1月，THP方案4個周期后,，擬春節(jié)后進行手術(shù),。因為新冠疫情原因，患者2月下旬返院,?；颊咦栽V等待手術(shù)期間觸及左鎖骨上窩新發(fā)腫物。術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)左乳病變增大,。

乳腺超聲：病變較前（2019-12-11）增大（BI-RADS 6類）,，左側(cè)腋窩（腋下組、腋中組,、腋上組）,、左側(cè)鎖骨上窩淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移性,。

乳腺MRI：左乳內(nèi)象限結(jié)節(jié),，內(nèi)見壞死區(qū)，較前增大,。左側(cè)腋窩淋巴結(jié),，較前增大,、融合；另鎖骨上窩見數(shù)個淋巴結(jié),，亦考慮轉(zhuǎn)移,。

療效評價PD。

復查PET/CT：左側(cè)腋窩內(nèi)象限9點鐘方向結(jié)節(jié),，代謝活躍,，考慮乳腺癌；左側(cè)腋窩,、左鎖骨上區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,。無其他部位轉(zhuǎn)移。

圖4. 2周期EC-4周期THP方案新輔助化療后乳腺超聲和MRI

圖5. 2周期EC-2周期THP方案新輔助化療后PET/CT檢查

2020年3月,，經(jīng)MDT討論,，患者接受左乳腺癌保乳術(shù) 左腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù) 腫瘤整形術(shù)。

術(shù)后病理：左乳浸潤性導管癌,、Ⅲ級（腺管形成3分,，核級2分，核分裂3分,，共8分）,。MP分級：1級，浸潤灶最大徑約2.5cm,，未見明確管內(nèi)癌栓,。各點切緣均未見癌。浸潤癌ER約20%強弱不等（ ）,，PR約5%弱（ ）,，AR約80%（ ），HER2（2 ）,，E-cadherin（ ）,，P53約70%（ ），Ki-67約40%（ ）,。

HER2 FISH檢查：陽性,。

腋窩淋巴結(jié)有6個轉(zhuǎn)移（6/19）。

左乳浸潤性導管癌,，分期ypT2N3M0，ⅢC期,，HER2過表達型,。

2020年4月， T-DM1（恩美曲妥珠單抗）治療,，同時行全乳房照射 區(qū)域淋巴結(jié)放療（鎖骨上下區(qū) 內(nèi)乳區(qū)）,。

依西美坦,、雙膦酸鹽治療。

2020年6月3日,，復查頸部,、鎖骨上窩未見異常腫大淋巴結(jié)。

圖6. 新輔助化療后PET/CT檢查

這是一例絕經(jīng)后女性,，首診為左側(cè)浸潤性乳腺癌,，cT2N1M0，IIB期,，患者乳腺腫物穿刺病理免疫組化提示CerbB2 2 ,，F(xiàn)ISH陰性，但左側(cè)腋窩淋巴結(jié)穿刺免疫組化提示：CerbB2 3 ,?？紤]與腫瘤異質(zhì)性或穿刺取材局限性有關(guān)，經(jīng)MDT團隊討論后,，建議予EC-THP方案新輔助化療,。在接受2個周期EC方案新輔助治療后PD，遂換用THP方案治療,，2周期取得PR,，4周期治療結(jié)束后因為春節(jié)和疫情原因，延遲入院,，再次PD,。入院后MDT討論決定手術(shù)，術(shù)后分期為ypT2N3M0 ⅢC期,，接受T-DM1輔助治療和乳腺,、腋窩放療、芳香化酶抑制劑治療及雙膦酸鹽治療,。輔助治療2個月后復查,，頸部及鎖骨上未見異常腫大淋巴結(jié)。目前仍在繼續(xù)治療,，定期復查中,。

圖7. 患者治療過程總結(jié) 

該案例為絕經(jīng)后中年女性，首診分期為ⅡB期,，HER2陽性型,，根據(jù)美國NCCN乳腺癌指南和《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2020）》推薦，可以考慮新輔助治療,?？傮w而言，新輔助治療的絕對適應證為降期保乳。Meta分析的結(jié)果證實新輔助治療可以提高保乳率,。此外,，一些單中心前瞻性研究還發(fā)現(xiàn)新輔助治療可以達到降期保腋窩的目的。對于HER2陽性乳腺癌患者,，還可以從新輔助治療中獲得生存獲益,。從CTNeoBC中不同分子分型數(shù)據(jù)來看，曲妥珠單抗的應用提高了HER2陽性乳腺癌pCR率,，此外,，HER2陽性乳腺癌pCR與EFS獲益相關(guān)。

關(guān)于HER2陽性乳腺癌新輔助治療方案的選擇,，CSCO乳腺癌診療指南推薦選擇含曲妥珠單抗的方案,，還可以考慮雙靶向新輔助治療。NeoSphere研究評估了帕妥珠單抗 曲妥珠單抗 多西他賽（THP）治療的療效,，結(jié)果顯示,，曲妥珠單抗加帕妥珠單抗聯(lián)合化療較單靶向聯(lián)合化療或PH方案，可以顯著提高pCR率并改善患者預后,。

本例患者計劃接受EC→THP方案進行新輔助治療,，符合指南規(guī)范。然而,，在這例患者的疾病治療過程中,，有幾個特別之處，患者在接受2個周期EC方案新輔助化療后,，就出現(xiàn)疾病進展,。之后換用THP方案，治療2個周期后腫瘤縮小,，治療4個周期后因疫情延遲入院,，在等待就醫(yī)的過程中新發(fā)鎖骨上淋巴結(jié)腫大，進展后再分期為ⅢC期,。經(jīng)過MDT討論,，最終決定給患者進行手術(shù)切除，手術(shù)完整切除原發(fā)灶并清掃腋窩淋巴結(jié),，術(shù)后給予T-DM1輔助治療以及全乳房照射 區(qū)域淋巴結(jié)放療（鎖骨上下區(qū) 內(nèi)乳區(qū)）,。對于本例患者的診療，徐兵河教授與林穎教授,、姚峰教授和張小玲教授等在線進行了深入地剖析,，其探討精彩要點如下：

一、 HER2陽性乳腺癌新輔助治療療效不佳時如何調(diào)整治療策略,？是選擇手術(shù)還是更改治療方案,？

當EC方案療效不佳時,，需要考慮能否繼續(xù)使用EC序貫THP方案。既往一些研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn),，有少部分的患者在EC化療期間疾病進展。對于這部分進展或者完全沒有縮小的SD患者,，臨床上通常會考慮盡快更換方案,。這例患者更換了THP方案，臨床上還會選擇TCbHP方案,。多數(shù)患者在更換為THP雙靶方案后療效顯著改善,。但這例患者情況比較特殊，一開始出現(xiàn)緩解,，后來又出現(xiàn)疾病進展,。反觀患者最初的狀態(tài)，原發(fā)灶HER2陰性,，腋窩淋巴結(jié)HER2陽性,，說明患者的腫瘤異質(zhì)性比較強。此時,，是繼續(xù)更改治療方案還是直接手術(shù)需要慎重考慮,。考慮到這例患者是可手術(shù)的,，并能通過腫瘤整形技術(shù)可達到保乳目的,。但若繼續(xù)更換其他全身治療方案，可能再次進展,，甚至錯失手術(shù)機會,。

二、 患者出現(xiàn)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，是否手術(shù)切除,？

患者新發(fā)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)時也可以考慮一并切除,。嚴格來說,，患者合并鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，臨床分期屬于不可手術(shù)乳腺癌,。值得注意的是,，過去ⅢC期患者考慮為晚期乳腺癌，認為不可治愈的,。但現(xiàn)有部分研究認為,，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ⅢC期患者，大概有50%左右能夠生存5年,，因此這部分患者的預后優(yōu)于一般晚期乳腺癌,，有治愈可能,。MDT討論認為，患者的乳腺原發(fā)病灶和腋窩淋巴結(jié)可以實現(xiàn)根治,，鎖骨上淋巴結(jié)切除需要手術(shù)另做切口,。可以考慮將其作為靶病灶,，用于后線治療療效評估,。此外，即使沒有進行手術(shù)切除,，也可以采用放療進行控制,。因此，上述患者并未進行鎖骨上淋巴結(jié)清掃,。通過鎖骨上放療加T-DM1治療,，取得腫瘤緩解。

三,、 手術(shù)后進一步治療方案如何決策,？

眾所周知，KATHERINE研究是目前唯一針對HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療后non-pCR患者顯示生存獲益的大型Ⅲ期研究,?；贙ATHERINE研究的結(jié)果，T-DM1是目前抗HER2新輔助治療后仍有殘存病灶的乳腺癌患者強化輔助治療的標準治療方案,，為新輔助抗HER2靶向治療后療效欠佳患者的臨床選擇開辟了新的道路,。嚴格來說，這例患者在新輔助治療后進展,，不屬于KATHERINE研究入組標準——即新輔助治療未達到pCR的人群,。患者因未達到根治狀態(tài)（鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)未清掃）,，T-DM1可被視為二線治療,。由于患者同時為激素受體陽性，因此也需要在輔助治療階段聯(lián)合內(nèi)分泌治療,。

徐兵河教授最后總結(jié)表示,，本例患者治療過程非常規(guī)范。初診ⅡB期HER2陽性乳腺癌,，考慮新輔助治療,，選擇EC-THP方案。由于EC方案2周期,、THP方案4周期疾病進展,，出現(xiàn)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分期轉(zhuǎn)為IIIC期,。既往認為ⅢC期乳腺癌屬于晚期乳腺癌,，統(tǒng)計顯示此類患者5年生存率約50%,。由此可見，此類患者中位生存期較晚期乳腺癌2~3年的生存期更長,，有治愈機會,。臨床也應為這類患者爭取治愈可能。

本例患者進行了手術(shù),，保乳,、腋窩淋巴結(jié)清掃等手術(shù) 放療，并聯(lián)合T-DM1治療,。目前患者療效令人滿意。臨床需要將目前有效方案繼續(xù)應用,，并繼續(xù)觀察,。目前T-DM1已在國內(nèi)獲批上市并且已納入醫(yī)保談判目錄，相信越來越多的HER2陽性乳腺癌患者能夠從強化輔助治療方案中獲益,，未來HER2陽性新輔助治療后療效欠佳的患者臨床上未被滿足的需求將得到更好的解決,。而患者為激素受體陽性乳腺癌，需要綜合考慮內(nèi)分泌治療如芳香化酶抑制劑的應用,。而對于絕經(jīng)后的患者,，預防性的雙膦酸鹽的應用同樣可以考慮。由于本患者已有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，所以要并注意密切隨訪復查,，若患者兩年內(nèi)未出現(xiàn)疾病進展，后期復發(fā)風險會大幅降低,。

此外,，患者還可以嘗試基因檢測，評估是否合并一些基因變異,，如PIK3CA突變,，以便在今后的治療中選擇的能克服耐藥的藥物。