第25例

患者女性,，52歲,，絕經(jīng)。2018年2月因“右乳腺腫物疼痛伴加重1個(gè)月”入院,。既往體健,，否認(rèn)慢性病史、傳染病史,。

▎入院查體

KPS 80分,，淺表淋巴結(jié)未及腫大，右乳腺腫脹,，可觸及質(zhì)硬結(jié)節(jié)樣改變,，邊界不清，乳頭周圍皮膚可見(jiàn)紅腫改變,。雙側(cè)腋窩及頸部淋巴結(jié)未及腫大,。

▎影像學(xué)檢查

①乳腺M(fèi)RI：右乳腺稍腫脹，體積稍大,，乳后脂肪間隙及皮下脂肪間隙水腫,，右腋窩部分淋巴結(jié)稍大，約15mm×12mm,?？紤]右乳惡性腫瘤性病變。②胸部CT平掃：雙肺多發(fā)微小結(jié)節(jié),，建議隨訪觀察,；右乳可見(jiàn)團(tuán)塊影，右側(cè)乳腺組織及乳腺區(qū)皮膚增厚,；右側(cè)腋窩淋巴結(jié)增多,。③腹部CT平掃：右腎小囊腫；子宮前壁肌瘤可能,。④全身骨顯像：未見(jiàn)明確腫瘤骨轉(zhuǎn)移征象,。

▎局部切除

患者無(wú)明顯禁忌，為最大程度改善預(yù)后,，于2018年2月26日行右乳腺病損切除術(shù),，術(shù)后病理示：右乳腺浸潤(rùn)型癌，非特殊類型,，WHO 2級(jí),，癌組織多灶性分布并累及皮下及真皮組織,，乳腺組織、真皮及皮膚切緣淋巴管內(nèi)可見(jiàn)廣泛癌栓形成,，大小約為6cm×3.6cm×1.5cm。 免疫組化：乳腺病灶ER(+,，約20%),，PR(+，約10%),，HER2（+++）,，Ki-67 (約10%)。皮膚病灶：ER(+,，約20%),，PR(+，約10%),，HER2（+++）,，Ki-67 (約10%)。

臨床分期：cT4NxM0 ⅢB期,。分子分型：HER2陽(yáng)性HR陽(yáng)性,。

▎新輔助化療

結(jié)合患者自身狀況和身體情況，于2018年3月8日至6月26日予以 PTH方案6周期,，劑量如下：多西他賽75mg/m² ,；曲妥珠單抗 首次8mg/kg，后續(xù)6mg/kg,；帕妥珠單抗首次840mg,，后420mg，q21d,。2周期后綜合療效評(píng)價(jià)為部分緩解(PR),，如圖1所示。

圖1 患者胸部CT平掃（左,，2018-02,；右，2018-04）

▎根治手術(shù)

患者無(wú)明顯禁忌,，為最大程度改善預(yù)后,，患者于2018年7月12日再次行全麻下右乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理示：送檢（右）乳腺組織多處取材,，鏡下均未見(jiàn)癌組織,，主要為乳腺腺病改變伴纖維化及局灶多核巨細(xì)胞反應(yīng)。乳頭,、基底切緣,、快速送檢各切緣與右側(cè)腋窩淋巴結(jié)20枚均未見(jiàn)癌組織（0/20）,。術(shù)后分期：ypT0N0M0，R0,。

▎術(shù)后輔助治療

雙靶聯(lián)合治療：術(shù)后2周,，經(jīng)與患者家屬反復(fù)溝通交流，于2018年7月29日至8月19日行PTCbH方案2周期,，劑量如下：多西他賽75mg/m² ,；卡鉑 AUC=5；曲妥珠單抗 6mg/kg,；帕妥珠單抗420mg,，q21d。至今仍使用曲妥珠單抗維持治療,。

內(nèi)分泌治療：于2018年8月20日2周期化療后開(kāi)始來(lái)曲唑2.5mg 口服至今,。

局部放療：2018年10月23日至11月27日行右側(cè)胸壁及鎖骨上淋巴引流區(qū)域放療：50Gy/25F。

至今定期復(fù)查未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,，綜合療效評(píng)價(jià)為完全緩解(CR),。

患者于2018年2月26日行右乳腺病損切除術(shù)，術(shù)后病理示：右乳腺浸潤(rùn)型癌,，HER2陽(yáng)性HR陽(yáng)性,。初始予以PTH方案6周期新輔助化療。后于2018年7月12日再次行全麻下右乳腺癌改良根治術(shù),，病理未見(jiàn)癌組織,。術(shù)后行TCbH方案化療2周期并聯(lián)合局部放療序貫治療，后曲妥珠單抗聯(lián)合來(lái)曲唑維持至今,，截止目前未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展,。

圖2 治療總結(jié)

點(diǎn)評(píng)：

患者女性,，52歲,，首診行右乳病灶切除，病理提示為ⅢB期的HR+/HER2+局部晚期乳腺癌,。新輔助治療后行乳腺癌改良根治術(shù),，術(shù)后完成輔助放化療、靶向治療及內(nèi)分泌治療,，取得了良好的治療效果,。

15％～20％的乳腺癌患者存在HER2基因的擴(kuò)增及其編碼蛋白的過(guò)表達(dá)，與腫瘤侵襲性強(qiáng),、復(fù)發(fā)率高有關(guān),，其預(yù)后不良。局部晚期乳腺癌,，新輔助治療是國(guó)內(nèi)外各大指南公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇,。對(duì)于HER2+乳腺癌的新輔助方案設(shè)計(jì),，化療聯(lián)合抗HER2治療是標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)。這一設(shè)計(jì)經(jīng)歷了抗HER2單靶時(shí)代與抗HER2+雙靶時(shí)代,。在單靶時(shí)代,，化療+曲妥珠單抗的pCR率比單純化療提高了15.1%（HR+/HER2 +）、17.9%（HR-/HER2 +）^[1],。進(jìn)入雙靶時(shí)代,，化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗pCR率進(jìn)一步提高了16.8%^[2]；化療+曲妥珠單抗+拉帕替尼pCR率進(jìn)一步提高了9%~19%^[3],；化療+曲妥珠單抗+來(lái)那替尼pCR率進(jìn)一步提高了11.9%^[4]?；谏鲜鰞?yōu)異的治療反應(yīng)率,，抗HER2雙靶方案已成為臨床優(yōu)選方案。

令人高興的是帕妥珠單抗已于2018年12月17日在國(guó)內(nèi)上市,，使得該藥物具有可及性,，而來(lái)那替尼目前在國(guó)內(nèi)仍未上市。因此目前在中國(guó)的臨床實(shí)踐中,，HER2+乳腺癌新輔助治療抗HER2雙靶方案的選擇就有了2種選擇：化療+曲妥珠單抗+拉帕替尼,、化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗。那么,，對(duì)于這兩種方案的選擇上是否應(yīng)該有優(yōu)選方案呢,？

我們知道，局部晚期乳腺癌仍然是潛在可治愈的乳腺癌,。因此,，在其新輔助方案設(shè)計(jì)上應(yīng)該優(yōu)選那些既可以提高治療反應(yīng)率又有能改善生存證據(jù)的方案。對(duì)于化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗,，APHINITY研究^[5]證實(shí)曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合化療用于輔助治療能夠顯著改善HER2陽(yáng)性早期乳腺癌iDFS率,，亞組分析顯示淋巴結(jié)陽(yáng)性及HR陰性患者獲益更多。而化療+曲妥珠單抗+拉帕替尼方案在ALLTO研究中生存并未得到改善^[6],。正因?yàn)槿绱?，目前?guó)際上對(duì)于HER2陽(yáng)性的新輔助治療方案設(shè)計(jì)推薦使用化療+曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶+化療治療。該病例為局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌,，新輔助方案選用紫杉聯(lián)合雙靶,，術(shù)后病理提示為pCR，恰恰體現(xiàn)了該方案的療效可靠性,。

對(duì)于HER2陽(yáng)性型乳腺癌患者,，新輔助治療后是否需要強(qiáng)化治療，目前有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可參考的是KATHERINE研究^[7],。該研究針對(duì)新輔助治療后未達(dá)pCR的HER2陽(yáng)性型乳腺癌患者,，一組為傳統(tǒng)的曲妥珠單抗的治療,，另一組使用T-DM1治療，結(jié)果顯示曲妥珠單抗組3年無(wú)浸潤(rùn)性癌復(fù)發(fā)率（iDFS）為77%,，而T-DM1組為88%,，統(tǒng)計(jì)學(xué)存在顯著差異。但是,，非常遺憾,，本病例患者在新輔助治療前做了病灶切除術(shù)，而不是粗針穿刺,，這樣其實(shí)已經(jīng)失去判斷是否真正pCR的機(jī)會(huì)了,。

一般而言，新輔助治療應(yīng)該在手術(shù)前打完“預(yù)設(shè)療程”,，在新輔助過(guò)程中疾病緩解很好是否追加尚存爭(zhēng)議,。該患者使用THP方案2周期后，將THP方案從標(biāo)準(zhǔn)的4周期延長(zhǎng)至6周期,，術(shù)后又追加2周期TCbH,，也許是治療組覺(jué)得該患者僅使用6THP有點(diǎn)弱而進(jìn)行額外的強(qiáng)化，但這一策略在邏輯上,、證據(jù)上值得商榷,。該患者如果按照共識(shí)的設(shè)計(jì)方案選用THP4周期后序貫EC4周期，然后再手術(shù),、序貫放療并足程用完HP至1年,，同時(shí)聯(lián)合內(nèi)分泌治療，也許更為合理,。理由是,，盡管該患者THP方案6周期后達(dá)到pCR，但pCR并非意味全身的“亞臨床轉(zhuǎn)移灶”被全部清除,，所以治療組可能不放心而術(shù)后強(qiáng)化TCbH方案2周期,，但這是否是最優(yōu)的清除潛在可能殘留 “亞臨床轉(zhuǎn)移灶”方案（即改善DFS）很值得擔(dān)心，不如4THP-4EC方案設(shè)計(jì)更放心,，因?yàn)楹笳哂忻鞔_的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持可以改善DFS,。