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2019年12月10日—14日,，美國圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）在得克薩斯州的圣安東尼奧舉辦,。SABCS是乳腺癌領(lǐng)域最重要的單病種會議，各種有關(guān)乳腺癌診療的研究結(jié)果不斷刷新人們的認(rèn)識,。腫瘤資訊有幸在會議現(xiàn)場采訪到美國加利福尼亞大學(xué)舊金山分校海倫迪拉勒家族綜合癌癥中心的Hope Rugo教授,，她詳細(xì)的解析了SOPHIA和APHINITY研究中最為人關(guān)注的熱點(diǎn)，最后介紹了幾個抗HER2新藥臨床應(yīng)用的發(fā)展趨勢,。  醫(yī)學(xué)教授 SOPHIA研究深度解析Margetuximab治療最獲益人群 Hope Rugo教授：SOPHIA研究是一項(xiàng)III期隨機(jī)研究,，納入患者均為HER2陽性乳腺癌并接受過多線治療，研究主要是比較新型抗HER2抗體Margetuximab與曲妥珠單抗的療效差別,。實(shí)際上Margetuximab與曲妥珠單抗很相似,，二種抗體的Fab段完全相同，但Margetuximab的Fc段經(jīng)過工程化處理后能夠與具有激活作用的CD16A Fc受體更多的結(jié)合，同時(shí)減少與抑制性的CD32B FC受體結(jié)合,，這樣Margetuximab就可產(chǎn)生更多的HER2靶向的免疫治療活性,，這種作用已在I期研究中得到證實(shí)。Margetuximab對抑制性受體的作用減少,，意味著可以更好的持續(xù)發(fā)揮免疫治療作用,，這一點(diǎn)非常神奇，而且I期研究中已經(jīng)證實(shí)Margetuximab單藥對HER2陽性乳腺癌有治療活性,。 SOPHIA Ⅲ期研究招募的患者,，均接受過曲妥珠單抗或帕妥珠單抗治療，超過90%患者接受過T-DM1治療,，同時(shí)接受過多種化療藥物治療,。二個共同主要研究終點(diǎn)分別是由評審中心盲評的PFS和OS，次要研究終點(diǎn)包括研究者評估的PFS,、安全性和治療反應(yīng)率,。研究嘗試評估不同的CD16A Fcγ受體狀態(tài)時(shí)，Margetuximab究竟如何發(fā)揮治療作用,，因?yàn)楣こ袒幚砗蟮腗argetuximab可更好的激活該受體,，研究假設(shè)不同個體間CD16A Fcγ受體狀態(tài)不同可能會影響Margetuximab發(fā)揮作用。來自NSABP的研究提供了一定的相關(guān)支持?jǐn)?shù)據(jù),，該研究比較曲妥珠單抗 化療與化療,，具有高親和力的VV受體的患者曲妥珠單抗治療獲益最多，具有雜合FV受體和純合FF受體的患者盡管也能從曲妥珠單抗中獲益,，但獲益較少,。 2018年10月SOPHIA研究最后一名入組患者完成了評審中心評估的PFS，結(jié)果在ASCO和圣安東尼奧會議上予以報(bào)道,，繼續(xù)隨訪1年后,，此次報(bào)告的結(jié)果主要是研究者評估的PFS。結(jié)果顯示,，Margetuximab治療患者的PFS明顯改善,，P = 0.0006，HR顯示PFS相對獲益達(dá)24%,。雖然二組PFS的絕對差值只有1.3個月,，但P值和HR具有顯著差異。單純根據(jù)意向性治療人群,，無法判斷究竟哪些患者M(jìn)argetuximab治療獲益更多或更少,，但更新的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，接受Margetuximab治療患者的總的治療反應(yīng)率明顯改善,，臨床獲益率明顯改善,。第二次間期OS評估時(shí),，已達(dá)到進(jìn)行生存分析要求的事件的70%，總體治療意向性人群中,，未顯示Margetuximab治療患者有顯著的OS獲益,，但有獲益趨勢。 Hope Rugo教授在2019年SABCS現(xiàn)場匯報(bào) 研究進(jìn)一步評估了具有激活作用的CD16A IgG Fcγ受體狀態(tài)對治療結(jié)果的影響,， FV和VV受體對OS有較大影響,，Margetuximab治療患者的OS較曲妥珠單抗治療患者的絕對獲益增加了4.3個月，但P = 0.08,，不具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，但至少令人非常鼓舞，是值得進(jìn)一步研究的方向,。最終的安全性數(shù)據(jù)還需要等到2020年末,，但目前的安全性數(shù)據(jù)顯示，Margetuximab與曲妥珠單抗非常相似,，此外還進(jìn)行了Margetuximab的輸注研究,，結(jié)果顯示Margetuximab輸注超過30分鐘即可。 接下來還將繼續(xù)觀察Margetuximab的療效與副作用,，并提供最終分析結(jié)果,，同時(shí)還要進(jìn)一步探索具有FV或FF受體患者的治療獲益究竟怎樣。根據(jù)目前已有數(shù)據(jù),，純合VV受體患者M(jìn)argetuximab治療沒有獲益,，而SOPHIA研究中存在組間不平衡問題，即Margetuximab治療組有更多患者為VV型受體,，意味著疾病預(yù)后較差,，直接導(dǎo)致較差的治療結(jié)果。目前正計(jì)劃進(jìn)行新輔助治療研究,，擬招募FV或VV受體患者,，Margetuximab生產(chǎn)廠家MacroGenics公司將采用快速檢驗(yàn)以提供相關(guān)信息，決定哪些患者可以招募進(jìn)入研究,，從而明確Margetuximab治療是否會導(dǎo)致更高的病理完全緩解率。 APHINITY研究中淋巴結(jié)陽性患者獲益更多 Hope Rugo教授：APHINITY研究是在早期HER2陽性乳腺癌輔助治療時(shí),，在蒽環(huán)類或非蒽環(huán)類化療藥物以及曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上加入帕妥珠單抗治療1年,，現(xiàn)有結(jié)果顯示，加入帕妥珠單抗后的主要副作用是,，如果接受TCHP方案治療,，明顯增加3級腹瀉，如果是ACT方案則腹瀉增加不顯著,，一旦停用化療,，腹瀉發(fā)生率會降至很低,。 APHINITY研究最初也納入了淋巴結(jié)陰性的患者，但隨著研究進(jìn)行,，研究者修改了研究計(jì)劃,，增加了淋巴結(jié)陽性患者的納入，這樣更可能有治療獲益,。目前該研究總的隨訪時(shí)間已超過6年,，此次會議上的更新數(shù)據(jù)顯示，加入帕妥珠單抗后,，患者有一個雖然小但卻具有顯著性差異的DFS獲益,，但如果只是分析淋巴結(jié)陽性患者，則獲益非常顯著,，DFS的獲益率4%左右,，這一點(diǎn)極具臨床意義。APHINITY研究第一次報(bào)告結(jié)果時(shí)還顯示,，ER陰性患者獲益較ER陽性患者更多,，但隨著隨訪時(shí)間延長，ER狀態(tài)似乎并無顯著影響,。綜上所述可以發(fā)現(xiàn),，帕妥珠單抗似乎對淋巴結(jié)陽性HER2陽性患者有很好的治療作用，淋巴結(jié)陰性的患者治療不獲益,，這種差別非常重要,，有助于我們對患者分層，采用不同治療策略,，以更好的應(yīng)用這些治療藥物,，既不過度治療，也不會治療不足,。 抗HER2新藥潛力無限 Hope Rugo教授：這次SABCS會議上公布了許多抗HER2藥物的治療數(shù)據(jù),，有些藥物的數(shù)據(jù)非常好，但如果這些藥物未獲批上市,，暫時(shí)就不能應(yīng)用于臨床,。首先，HER2CLIMB研究中證實(shí)Tucatinib 曲妥珠單抗 卡培他濱治療能夠改善患者OS,，而OS是治療有效的金標(biāo)準(zhǔn),，所以Tucatinib 曲妥珠單抗 卡培他濱的三藥方案非常重要，更重要的是有腦轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)優(yōu)選這一治療方案,，因?yàn)樗芨纳颇X轉(zhuǎn)移患者的生存結(jié)果,，稍后將會公布腦轉(zhuǎn)移治療反應(yīng)的具體數(shù)據(jù)。 Trastuzumab deruxtecan是一個非常有效且治療反應(yīng)非常持久的抗HER2藥物,，幾乎所有患者都會有治療反應(yīng),，但該藥也的確存在一些毒性,，如惡心、腹瀉,，但最重要的是間質(zhì)性肺疾病,，在Destiny-Breast01這項(xiàng)非隨機(jī)II期研究中，13%的患者發(fā)生了間質(zhì)性肺疾病,，并有4例患者死亡,。所以我認(rèn)為，所有醫(yī)生都應(yīng)學(xué)習(xí)如何追蹤監(jiān)測這種不良反應(yīng),，了解其風(fēng)險(xiǎn)所在,，一旦考慮可疑間質(zhì)性肺疾病應(yīng)及時(shí)停藥并開始激素治療。如果我們能將這一點(diǎn)牢記在心,，Trastuzumab deruxtecan會是一個非常有效的藥物,。 現(xiàn)在很多新的抗HER2治療藥物都從最初用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌逐漸向輔助治療推進(jìn)，T-DM1現(xiàn)在已用于新輔助治療后的高?；颊叩妮o助治療,，帕妥珠單抗用于輔助治療的情況如上所述。這些新藥都將逐漸應(yīng)用于輔助治療中,，但適用人群可能會有輕微不同,。 責(zé)任編輯：腫瘤資訊-Ervin |
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