在臨床實踐中,，對HER2陽性早期乳腺癌的療效追求遠未停止,。隨著抗HER2靶向藥物的迭代升級，雙靶向應(yīng)用成為可能,。帕妥珠單抗是新一代人源化單克隆抗體類藥物,，通過與HER2胞外受體結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)的結(jié)合，能夠特異性抑制HER2受體二聚化,。研究表明,，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗能夠更全面地阻斷HER2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

雙靶向抗HER2治療已經(jīng)在晚期乳腺癌和乳腺癌新輔助中得到了肯定：CLEOPATRA研究首次證實了帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的生存優(yōu)勢,；NeoSphere提示兩者聯(lián)合 化療可以顯著提高乳腺癌新輔助治療的病理完全緩解（pCR）率,。基于以上結(jié)果,，F(xiàn)DA審批通過帕妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌新輔助治療和晚期一線治療的適應(yīng)癥,。

APHINITY研究則更進一步，在標(biāo)準(zhǔn)的化療聯(lián)合1年曲妥珠單抗基礎(chǔ)上,，探索增加帕妥珠單抗后患者預(yù)后的改善情況,。作為本屆ASCO上最引人注目的HER2陽性乳腺癌治療研究，APHINITY的結(jié)果同期在線發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》,。

在APHINITY研究中,，淋巴結(jié)陽性或高危淋巴結(jié)陰性、HER2陽性乳腺癌患者隨機分配進帕妥珠單抗組或安慰劑組，兩組患者均接受為期1年曲妥珠單抗輔助治療聯(lián)合化療,。

進入隨機分組的患者共有63%為淋巴結(jié)陽性,，36%為激素受體陰性（帕妥珠單抗組2400例，安慰劑組2405例）,。

帕妥珠單抗治療組有171例（7.1%）患者疾病復(fù)發(fā),，安慰劑組則有210例（8.7%）(HR=0.81, P = 0.045)。估算的3年無病生存率（iDFS）在帕妥珠單抗組為94.1%,，優(yōu)于安慰劑組的93.2%,。4年iDFS在帕妥珠單抗和安慰劑組分別為92.3%和90.6%。

其中淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者和激素受體陰性乳腺癌患者獲益更為顯著,。使用帕妥珠單抗的激素受體陰性乳腺癌患者的無浸潤性疾病生存率為92.8%,，而使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療的患者中，無浸潤性疾病生存率為91.2%,。在淋巴結(jié)陽性患者中,，帕妥珠單抗組和安慰劑組的3年iDFS率分別為92.0%和90.2% （HR=0.77; P = 0.02）。在激素受體陰性患者中,，兩組3年iDFS率分別為92.8%和91.2%（HR=0.76; P=0.085）,。

安全性方面，兩組心衰,、心源性死亡和心功能不全都不常見,。3級以上腹瀉幾乎只在化療期間發(fā)生,，帕妥珠單抗組略高于安慰劑組 (9.8% vs. 3.7%),。

APHINITY解讀

Von Minckwitz教授：我們都知道，在NeoSphere研究中,，HER2陽性乳腺癌新輔助治療采用曲妥珠 帕妥珠聯(lián)合多西他賽方案可以使患者的病理完全緩解（pCR）率幾乎倍增,。NeoSphere中多西他賽僅用了4個周期，曲妥珠單抗用12周,；而APHINITY中使用了更強的化療和標(biāo)準(zhǔn)的曲妥珠單抗1年治療,，在這個基礎(chǔ)上增加帕妥珠單抗仍然取得iDFS獲益實屬不易，其中高危亞組患者從帕妥珠單抗中的獲益更具有典型意義,。

APHINITY研究中患者的預(yù)后好于預(yù)期,，相較于對照組，雙靶向聯(lián)合化療的無病生存（iDFS）率有1%左右的提高,，復(fù)發(fā)/死亡風(fēng)險下降19%,，這對于乳腺癌輔助治療來說表現(xiàn)不錯。目前隨訪時間較短,，在更長隨訪時間后結(jié)果可能會更好,，未來的數(shù)據(jù)值得期待。

王殊教授：APHINITY研究達到了預(yù)期的結(jié)果，這是首次證實雙靶向抗HER2藥物用于乳腺癌輔助治療也能改善患者的預(yù)后,，從理念上解決了我們的一些困惑,。而之前的研究已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性疾病和新輔助條件下顯示出曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的實力。

在6月5日APHINITY研究結(jié)果公布之前,，我想很多乳腺?？漆t(yī)生都還在為NeoALTTO研究新輔助雙靶向治療下提升pCR率，在ALTTO研究中未能有效轉(zhuǎn)化為患者的長期獲益而感到惋惜,。而von Minckwitz教授帶來的APHINITY研究證實,，輔助治療中雙靶向抗HER2治療是一條正確的道路。

考慮到研究的隨訪時間較短和臨床實際情況,，DFS絕對獲益和19%復(fù)發(fā)相對風(fēng)險降低程度也還需要進一步觀察,。而對于激素受體陰性、淋巴結(jié)陽性的復(fù)發(fā)高風(fēng)險患者,，雙靶向輔助治療也可能在將來是一種更好的選擇,。

雙靶向抗HER2輔助治療理念

Von Minckwitz教授：APHINITY研究中入組的患者均為HER2陽性乳腺癌，絕大多數(shù)均伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，如果淋巴結(jié)陰性則必須合并其他危險因素如腫瘤＞1cm,、激素受體陰性、病理分級3級或年輕等,。當(dāng)然，所有患者都要有足夠的心功能,。

在德國,，HER2陽性乳腺癌新輔助治療使用帕妥珠單抗已經(jīng)有2年了，與其他國家相比,，我們可能有更多的患者在新輔助階段接受帕妥珠單抗治療,，這些患者大多數(shù)都伴有高危因素，比如淋巴結(jié)陽性,、激素受體陰性或腫瘤更大等,。

APHINITY研究對我們有很大的意義，陽性結(jié)果表明我們過去在新輔助階段的治療決策是正確的,，無病生存期確實得到了延長,。而對于一些國家，乳腺癌新輔助治療不足,，APHINITY研究數(shù)據(jù)也為其提供了手術(shù)以后輔助應(yīng)用雙靶向抗HER2的機會,。

王殊教授：帕妥珠單抗還沒有在中國上市，目前正在開展的一些雙靶向抗HER2臨床研究主要聚焦于轉(zhuǎn)移性乳腺癌和新輔助治療,，期望我們未來能夠跟上世界的腳步,。

在治療理念方面，由于HER2基因是乳腺癌的最重要驅(qū)動基因，因此對HER2信號通路的雙重抑制理論上能為患者提供更好的疾病緩解和生存,。事實上,，既往關(guān)于雙靶相關(guān)研究的結(jié)果基本一致，除了APHINITY研究,， ALLTO研究雖然沒有達到統(tǒng)計學(xué)差異,，仍可以看到聯(lián)合靶向在輔助治療中獲益的趨勢。另外,，盡管曲妥珠單抗成績斐然,，但仍有1/4患者最終會復(fù)發(fā)，所以雙靶向治療理念仍然很重要,。當(dāng)然后續(xù)與其他通路的聯(lián)合以及和免疫治療的聯(lián)合也是很有前景的。

雙靶向抗HER2輔助治療實踐

Von Minckwitz教授：在歐洲,，不同國家乳腺癌患者的實際治療情況不同,。就德國而言，我們治療HER2陽性早期乳腺癌先要看腫瘤和淋巴結(jié)情況,。比如淋巴結(jié)陰性小腫瘤可選擇輔助紫杉醇 曲妥珠單抗治療；而對較大的腫瘤通常使用輔助蒽環(huán)類/紫杉類序貫方案聯(lián)合曲妥珠單抗,。對于HER2陽性乳腺癌新輔助治療，在德國大多數(shù)患者都會接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗雙靶向治療,。

王殊教授：請問von Minckwitz教授,，對于新輔助階段采用雙靶向治療達到pCR的患者,，后續(xù)如何選擇合適的靶向治療,？

von Minckwitz教授：該治療模式尚未批準(zhǔn)，目前在德國的臨床實踐中,，還是推薦完成滿1年的曲妥珠單抗治療。目前從新輔助到輔助一直應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的相關(guān)臨床研究正在進行中,，而且也要考慮衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的問題。

王殊教授：從輔助雙靶向抗HER2治療進展來看,，我們現(xiàn)在已經(jīng)取得了兩項陽性的成果,，一項是APHINITY研究,，另一項是在1年標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗基礎(chǔ)后增加1年來那替尼治療。請問Von Minckwitz教授，您怎么看待這兩項研究,？

Von Minckwitz教授：來那替尼并不是一個很好“掌握”的藥,，長期使用過程中最現(xiàn)實的問題就是腹瀉,。雖然APHINITY研究有關(guān)數(shù)據(jù)還沒有公布,，但我們也很關(guān)注這一不良反應(yīng)。近期有一項薈萃分析探索了帕妥珠單抗雙靶向腹瀉的發(fā)生時間和持續(xù)時間,，提示治療前兩個周期可能比較明顯,，隨后會有所緩解。APHINITY研究中患者的生活質(zhì)量沒有受到影響,，兩組是相似的,。而在曲妥珠單抗序貫來那替尼的ExteNET研究中，來那替尼組生活質(zhì)量更差,，治療毒副反應(yīng)是患者的嚴(yán)重負擔(dān),，因此還是要謹(jǐn)慎對待來那替尼的延長治療。

中國乳腺癌治療面臨的挑戰(zhàn)

王殊教授：在中國,，乳腺癌抗HER2治療的可選藥物只有曲妥珠單抗和拉帕替尼兩種,，而諸如帕妥珠單抗、T-DM等新型靶向藥物都還只存在于臨床試驗當(dāng)中,。目前中國新藥可及性差的主要原因之一是藥品審批政策的限制,，不過隨著審批流程的優(yōu)化，這一問題正在逐步得到解決,。

另一方面,，藥物可及性也與支付能力密切相關(guān)。在中國,，普通老百姓往往靠自己微薄的收入去面對高額的治療花費。隨著經(jīng)濟水平的提升,，多個地區(qū)已將曲妥珠單抗納入大病醫(yī)保范疇,。但相對于中國巨大的國土面積，大病醫(yī)保的覆蓋還是很缺乏的,。

這種急迫的醫(yī)療需求是一把雙刃劍,，給予藥企研發(fā)新型靶向治療的巨大動力，有一些新藥已經(jīng)進入Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗,，期待能夠盡快上市造福中國患者,。