作者 l alpharesearcher

在Margetuximab的III期臨床研究SOPHIA結(jié)果出現(xiàn)之前，對(duì)于ADCC效應(yīng)在臨床上的實(shí)際效果,，小編一直是保留懷疑態(tài)度的,。一來有太多理論上可行,，但是臨床上證明無效的案例；二來在腫瘤病人中免疫功能相對(duì)不完整或者腫瘤微環(huán)境中免疫功能收到抑制的情況下,，增強(qiáng)ADCC的功能到底有多少幫助,？

盡管臨床上和已上市的抗體藥物中，有越來越多例子通過糖基化改造和Fc區(qū)域的氨基酸突變改造來增加ADCC的效果（詳見：同靶點(diǎn)抗體布局如何差異化之抗體Fc工程技術(shù)篇）,，但是并沒有直接的證據(jù)證明，通過增加ADCC效果能夠使患者臨床受益,。

比如已上市藥物Obinutuzumab（商品名Gazyva）是一款通過Fc區(qū)域的糖基化工程改造增強(qiáng)ADCC效應(yīng)的靶向CD20的抗體,，其號(hào)稱Rituximab（同樣靶向CD20抗體）的bio-better，但是直接將better的部分歸功于ADCC的增加似乎顯得證據(jù)不足,，畢竟Obinutuzumab與Rituximab針對(duì)的CD20的表位并不完全相同,，但Margetuximab的III期臨床研究SOPHIA結(jié)果公布，成功的證明了增強(qiáng)ADCC效應(yīng)確實(shí)可以改善靶向抗體腫瘤治療,。

在討論Margetuximab之前,，首先簡單的介紹下什么是ADCC效應(yīng)。

ADCC（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用,，當(dāng)抗體通過抗原結(jié)合部位識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原以及Fc部位結(jié)合免疫效應(yīng)細(xì)胞表面FcR時(shí),，免疫效應(yīng)細(xì)胞得到激活，殺死腫瘤靶細(xì)胞,，這個(gè)過程稱為ADCC,。

圖1. ADCC效應(yīng)示意圖

Fc受體主要有3種FcγRI(CD64),、FcγRII(CD32)和FcγRIII(CD16) ,。與ADCC效應(yīng)密切相關(guān)的是CD16A（激活型）以及CD32B（抑制型）兩個(gè)受體,。

盡管許多抗腫瘤抗體在體外都顯示ADCC作用,，但是ADCC作用機(jī)制與臨床有效性之間的關(guān)聯(lián)還沒有得到完全證實(shí)。2000年，Clynes等人通過FcγR基因敲除小鼠模型,，證明了抗體與Fc受體相互作用是抗體在小鼠體內(nèi)抗腫瘤有效性的基礎(chǔ),。

圖2. 野生型和FcγR基因敲除小鼠對(duì)抗體治療腫瘤效果比較

隨著Rituximab以及Transtuzumab等靶向抗體藥物在臨床中的應(yīng)用患者的不斷增多,，F(xiàn)c受體多樣性與患者治療效果的關(guān)系也逐漸建立起來,。人的CD16蛋白由于在158位氨基酸是纈氨酸（V）或苯丙氨酸（F）而呈現(xiàn)兩種多態(tài)性，即CD16-158V和CD16-158F,。CD16-158V與抗體Fc部位的親和力高于CD16-158F,。臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),，帶有CD16-158V/V純合體的患者比帶有CD16-158F/F純合體以及V/F雜合體的患者對(duì)Rituximab和Transtuzumab 的治療效果要更優(yōu),。這些研究表明抗體Fc部位和Fc受體的相互作用至少在一定程度上是Rituximab和Transtuzumab等抗體臨床療效的基礎(chǔ),，同時(shí)也間接的指向了臨床效果和ADCC效應(yīng)的關(guān)聯(lián)性。現(xiàn)在只差最后的一個(gè)拼圖能夠證明其關(guān)聯(lián)性的證據(jù)了,。

Margetuximab結(jié)構(gòu)簡介：

Margetuximab是由MacroGenics公司開發(fā)的靶向Her2的嵌合抗體,，與Trastuzumab抗體一樣，皆由鼠4D5克隆改造而來,，靶向相同的subdomain IV表位并且兩者的CDR區(qū)域非常接近,，僅有幾個(gè)氨基酸的差別。

圖3. Margetuximab與Trastuzumab的CDR區(qū)域比較

體外親和力和結(jié)合力試驗(yàn)表明,，Margetuximab與Trastuzumab具有極其相似的Her2親和力以及結(jié)合能力,。

圖4. Margetuximab與Trastuzumab對(duì)于Her2親和力和結(jié)合功能比較

Margetuximab通過改造Fc區(qū)域的F243L/R292P/Y300L/L235V/P396L五個(gè)位點(diǎn)，提高對(duì)CD16A的結(jié)合能力（CD16A-158V和CD16A-158F 的結(jié)合能力都提高）并降低對(duì)于CD32B的結(jié)合能力,，以此來提高ADCC效應(yīng),。

圖5. Margetuximab與Trastuzumab對(duì)于FcγR親和力比較

所以，從結(jié)構(gòu)上比較Margetuximab與Trastuzumab可以看成是靶向能力與位點(diǎn)一致,，ADCC能力不同的孿生抗體,，其臨床頭對(duì)頭比較的數(shù)據(jù)能夠直接的說明，ADCC效應(yīng)對(duì)于抗體治療效果的影響,。

HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期臨床研究SOPHIA是一項(xiàng)頭對(duì)頭,、隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究,，在536例HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開展,，評(píng)估Margetuximab+化療（n=266） vs Trastuzumab+化療（n=270）的療效和安全性。這些患者之前均已接受過Herceptin和Perjeta治療,，大約90%的患者還接受過Kadcyla治療,。

根據(jù)MacroGenics在今年2月份披露的臨床III期數(shù)據(jù)以及近日發(fā)布的ACSO abstract數(shù)據(jù)顯示：Margetuximab+化療組 VS Trastuzumab+化療組，PFS為5.8vs4.9個(gè)月,，但在攜帶CD16A158F等位基因的亞組中（MacroGenics估計(jì)約占所有患者的85％）,，Margetuximab PFS延長了1.8月（6.9vs5.1），ORR則為22vs16%,。

由于病程的關(guān)系,，OS的數(shù)據(jù)僅從158例病人中分析而來,，中位OS僅延長了1.7個(gè)月,；但在攜帶CD16A-158F等位基因的亞組中，OS延長了6.8個(gè)月,，基于全部病人OS的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)預(yù)計(jì)要到2020年完成,。

Margetuximab的臨床數(shù)據(jù)算是相對(duì)出色了，畢竟頭對(duì)頭Trastuzumab展現(xiàn)出優(yōu)勢是一件非常困難的事情,，該臨床實(shí)驗(yàn)也成功的證明了ADCC效應(yīng)在對(duì)于靶向抗體腫瘤治療中的作用,，特別是CD16A-158F的亞組的優(yōu)異表現(xiàn),，進(jìn)一步證明了ADCC效應(yīng)的所帶來的優(yōu)勢。