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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士參考閱讀 發(fā)病時間不明的卒中（unknown-onset stroke,，UOS）占急性缺血性腦卒中的30%,，但僅0.3%～2.1%的患者接受靜脈溶栓治療。在第十四屆中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師年會（CNA 2021）上,，來自重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的秦新月教授對《不明發(fā)病時間卒中患者的溶栓治療》系統(tǒng)地講解,，內(nèi)容主要包括UOS的概念、流行病學(xué)和危險因素,、溶栓時間窗與組織窗等,。UOS是指睡前無神經(jīng)功能缺損體征，覺醒后存在卒中癥狀的醒后卒中（wake-up stroke,，WUS）,，也包括因為其他原因（患者失語、意識喪失或無人陪伴等）而無法明確發(fā)病時間的卒中,。歐美國家UOS占急性缺血性卒中患者的30%,，WUS占急性缺血性卒中的20%,。
歐美研究發(fā)現(xiàn)，UOS危險因素主要有：房顫,； 卵圓孔未閉,； 阻塞型呼吸暫停綜合征（OSA）。
OSA對危險因素（高血壓,、心房顫動,、心臟右向左分流）和卒中發(fā)生機制（血栓形成、栓塞,、腦血流動力學(xué)）具有直接影響,。
目前中國尚無權(quán)威的關(guān)于UOS和WUS的流行病學(xué)和危險因素研究。1995年NINDS研究證實在急性缺血性腦卒中發(fā)病3小時內(nèi)給予rtPA靜脈溶栓能顯著改善90天的神經(jīng)功能,，且每治療3.1個患者就有1例獲益,。2008年歐洲急性卒中協(xié)作研究（ECASS）顯示在發(fā)病后3-4.5h內(nèi)，rtPA溶栓顯著改善患者臨床癥狀,，并能增加30％預(yù)后良好的可能,，雖少量增加出血的發(fā)生率，但與3h內(nèi)溶栓治療的出血率相當(dāng),，不良事件和病死率亦相當(dāng),。這些研究都是嚴(yán)格按照時間窗來給予患者靜脈溶栓。但是對于UOS,，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和普及,，越來越多的卒中中心已經(jīng)能夠開展急診高級CT與MRI檢查，這使得腦梗死影像學(xué)評估可以通過更為高級的影像學(xué)檢查評估腦“組織窗”,，代替既往絕對化的“時間窗”,，指導(dǎo)治療。
現(xiàn)研究表明,，WUS在上午6～9時發(fā)生率較高,，其中7～8時最高。這提示W(wǎng)US發(fā)病時間往往接近覺醒時間,，如使用最后的正常時間來給予患者溶栓顯然不合理,。圖4：研究顯示目前使用指標(biāo)LSW不合理
組織窗的評價內(nèi)容是梗死核心和缺血半暗帶，評價方法通常為多模式CT和MRI影像學(xué)檢查,。再灌注治療的目的是盡快使血流恢復(fù),，挽救缺血半暗帶，組織窗不再刻板地依據(jù)固定的時間來決定患者是否適合接受再灌注治療,，而是通過一系列影像學(xué)檢查結(jié)合臨床癥狀來評估患者是否存在足夠的缺血半暗帶,，以此指導(dǎo)再灌注治療理論上更為合理。
通過影像的方法來評估組織窗，評估患者是否存在小的梗死核心（Core）和大的缺血半暗帶,，也就是否存在mismatch,，從而篩選合適的患者給予靜脈溶栓。對于UOS,，秦教授指出,，目前常用不匹配（mismatch）主要為：
圖6：目前常用的不匹配
秦教授也教授了關(guān)于UOS的幾大研究,，尤其重點講述了Wake-up研究和Extend研究,。
（1）臨床診斷為發(fā)病時間不明的缺血性卒中（醒后或不明發(fā)病時間卒中）；（5）卒中被發(fā)現(xiàn)后能在4.5小時內(nèi)啟動治療,；（6）能夠完成急診MRI檢查,，包括DWI和FLAIR,，MRI顯示DWI-FLAIR存在mismatch（DWI高信號,，F(xiàn)LAIR陰性）。納入503例,，254例溶栓組,，249例對照組，溶栓組患者良好預(yù)后[90天的改良Rankin量表（mRS）評分 0～1]的比例為53.3%,，而對照組為41.8%,；90天時的死亡率，溶栓組vs對照組（4.1% vs 1.2%,，P=0.07）,；腦實質(zhì)出血（Parenchymal hemorrhage type 2），溶栓組vs對照組（4.0% vs 0.4%,，P=0.03）,。
圖8：未知發(fā)病時間但存在DWI和FLAIR不匹配的急性卒中患者，靜脈溶栓能夠為患者帶來更好的功能預(yù)后,，但相應(yīng)的,，接受靜脈溶栓患者出血風(fēng)險也有升高趨勢
d.CTP或MRP顯示低灌注體積/梗死核心體積＞1.2，且絕對差值＞10 ml,，且梗死核心＜70 ml（低灌注區(qū)域定義為rCBF較對側(cè)下降30%以上,，梗死核心定義為Tmax＞6s，由RAPID軟件評定）,。rt-PA靜脈溶栓組患者良好預(yù)后比例為35.4%,，對照組為29.5%,，校正后兩者有統(tǒng)計學(xué)差異，P=0.04,；靜脈溶栓組患者癥狀性腦出血發(fā)生率為6.2%,，對照組為0.9%，校正后差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義,，P=0.053,。
因此，在2019年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）急性缺血性腦卒中指南中,，推薦急性缺血性腦卒中患者在4.5小時內(nèi)進行rtPA靜脈溶栓（I級推薦）,，對于WUS或發(fā)病時間不明確但距最后正常時間/基線狀態(tài)時間＞4.5小時的發(fā)病時間不明的患者，MRI提示DWI陽性的組織小于1/3大腦中動脈（MCA）供血區(qū),，且FLAIR不顯影的患者也能從rtPA靜脈溶栓中獲益（IIIa推薦）,。
最后，秦教授指出,，希望有更多的相關(guān)研究指導(dǎo)臨床,，使更多患者能夠獲益。本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道
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