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先一起看看《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》1,，有關(guān)靜脈溶栓的相關(guān)推薦：1）對缺血性腦卒中發(fā)病 3 h 內(nèi)（I 級推薦,，A 級證據(jù)）和 3～4.5 h（I 級推薦，B 級證據(jù)）的患者,，應(yīng)按照適應(yīng)征,、禁忌證和相對禁忌證嚴格篩選患者，盡快靜脈給予 rt-PA 溶栓治療,。2）對發(fā)病時間未明或超過靜脈溶栓時間窗的急性缺血性卒中患者,，如果不能實施血管內(nèi)取栓治療，可結(jié)合多模影像學評估是否進行靜脈溶栓治療（II 級推薦,，B 級證據(jù)）,。作為臨床醫(yī)生，是否想過,，上述指南中推薦的時間點和證據(jù)級別是怎么來的,？為什么 rt-PA 靜脈溶栓是現(xiàn)在急性缺血性卒中治療的主要治療方式？這就要從有關(guān)靜脈溶栓的幾項里程碑式臨床研究開始講起,。眾所周知,，1995 年 NINDS 研究發(fā)表后，急性缺血性腦卒中治療進入溶栓時代,，2015 年五大研究發(fā)表后,，急性腦梗死取栓 2.0 時代到來。1995 年發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學雜志 NEJM 的 NINDS 研究2,，是具有劃時代意義的,。NINDS 研究是一項隨機雙盲研究，探究發(fā)病 3 小時內(nèi)急性缺血性卒中使用 t-PA 溶栓治療的有效性,。NINDS 研究第 2 部分共納入 333 例患者,，以發(fā)病 3 月 Barthel 指數(shù)、改良 Rankin 評分,、Glasgow 評分,、NIHSS 評分等為主要終點。研究發(fā)現(xiàn)相比于安慰劑組,，t-PA 溶栓組具有更好的長期臨床預(yù)后（OR 1.7,，95% CI 1.2-2.6）；但 t-PA 溶栓組癥狀性顱內(nèi)出血比例更高（7%[12/168],，安慰劑組 1%[2/165],，P<0.001）；兩組死亡率相當（t-PA 組 17%，安慰劑組 21%,，P = 0.30）,。NINDS 研究提示盡管增加了出血風險，但發(fā)病 3 小時內(nèi)使用 t-PA 顯著改善了急性缺血性卒中患者長期預(yù)后,，這使得 t-PA 成為獲得循證證據(jù)的治療藥物,，急性缺血性卒中治療從此進入溶栓時代。 ECASS III 研究： 靜脈溶栓的時間窗延長至 4.5 h NINDS 研究發(fā)表后學者們?nèi)栽谔剿魅绾巫尭嗟募毙匀毖宰渲谢颊邚撵o脈溶栓中獲益,。2008 年 ECASS III 研究發(fā)表于 NEJM 雜志3,，該研究提示靜脈溶栓的時間窗可延長至 4.5 小時。ECASS III 研究主要是為了驗證發(fā)病 3～4.5 小時急性腦梗死患者使用 t-PA 溶栓的有效性和安全性,，由德國著名腦血管病專家 Werner Hacke 教授牽頭完成,，該研究主要終點為發(fā)病 90 天良好預(yù)后的比例（定義為改良 Rankin 量表 0-1 分）。研究發(fā)現(xiàn) t-PA 組和安慰劑組發(fā)病 90 天良好預(yù)后的比例分別為 52.4%（219/418）,，45.2%（182/403）,，差異具有統(tǒng)計學意義（OR 1.34，95% CI 1.02-1.76,，P = 0.04）,，安全性結(jié)局方面，t-PA 組癥狀性顱內(nèi)出血的比例更高（5.3% vs 2.2%, P = 0.02）,。ECASS III 研究提示發(fā)病 3～4.5 小時內(nèi)使用 t-PA 盡管增加顱內(nèi)癥狀性出血轉(zhuǎn)化風險,，但可顯著提高長期臨床預(yù)后。目前全球各國急性缺血性卒中治療治療均推薦發(fā)病 4.5 小時內(nèi)實施靜脈溶栓,，即是基于 NINDS 研究和 ECASS III 研究的成果,。而且在 t-PA 的患者選擇、具體實施等方面也很大程度上參考了 NINDS 研究和 ECASS III 研究的具體方案,。
2008 年 ECASS III 研究發(fā)表后，靜脈溶栓臨床研究發(fā)展方向主要集中于 4 個方向：1）縮短發(fā)病至溶栓的時間,，這主要措施在于改善院前急救措施和優(yōu)化院內(nèi)溶栓流程,，如 2021 年發(fā)表于 NEJM 雜志的 BEST-MSU 研究4，使用移動卒中單元的方式對急性腦梗死患者在急救車上即實施溶栓治療,。2）提高溶栓再通率,、減少再閉塞，這部分的主要研究方向是新型溶栓藥物如替萘普酶,。3）減少溶栓后出血,，主要研究方向是小劑量溶栓如 2016 年發(fā)表的 ENCHANTED 研究5 驗證了 t-PA 0.6 mg/kg 的療效，另一方面是嚴格篩選溶栓患者,，發(fā)現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化高危因素,，避免對高出血風險的患者實施溶栓治療。4）延長溶栓時間窗。發(fā)病 4.5 小時以上可以溶栓嗎,？發(fā)病時間不明可以溶栓嗎,？2018 年和 2019 年先后發(fā)表的 WAKE-UP 研究和 EXTEND 研究即回答了這個問題。WAKE-UP 研究,、EXTEND 研究： 影像學篩選發(fā)現(xiàn)超過 4.5 h 溶栓也可獲益 2018 年發(fā)表于 NEJM 的 WAKE-UP 研究6 旨在探究經(jīng)影像學（多模 MRI）篩選的發(fā)病時間不明的急性缺血性卒中患者是否可從 t-PA 靜脈溶栓中獲益,，主要終點是發(fā)病 90 天良好預(yù)后（改良 Rankin 評分 0 或 1）比例。該研究納入的受試者發(fā)病時間均不明（如醒后卒中）,，均滿足多模 MR DWI-FLAIR 不匹配的標準（即 DWI 上有病灶,，相應(yīng)區(qū)域 FLAIR 無病灶）。WAKE-UP 研究結(jié)果提示 t-PA 治療組的療效明顯優(yōu)于安慰劑組（良好預(yù)后比例 t-PA 組 53.5% vs 安慰劑組 41.8%,，P = 0.02）,，不過癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的比例也更高（4.0% vs 0.4%, P = 0.03）。隨后,，2019 年 EXTEND 研究結(jié)果在國際卒中大會公布,，同期發(fā)表于 NEJM 雜志7。EXTEND 研究納入發(fā)病 4.5～9 小時的急性缺血性卒中患者,，所有入組患者均完成了多模 CT 或多模 MR 檢查并由 RAPID 軟件自動分析,，需滿足以下影像標準：1）低灌注體積/梗死核心體積 > 1.2；2）低灌注體積與梗死核心體積差值 > 10 mL,；3）梗死核心體積 < 70 mL,。低灌注體積定義為 CBF 較對側(cè)下降 30% 以上，梗死核心定義為 Tmax > 6 秒,。該研究共納入 225 例患者,，90 天良好預(yù)后比例分別為 t-PA 組 35.4%，對照組 29.5%,，P = 0.04,；癥狀性顱內(nèi)出血比例 t-PA 組 6.2%，對照組 0.9%,，P = 0.053,。WAKE-UP 研究和 EXTEND 研究提示，經(jīng)過嚴格的影像篩選,，即使發(fā)病時間超過 4.5 小時或發(fā)病時間不明,，急性腦梗死也可以從靜脈溶栓中獲益。當然,，目前我國指南對發(fā)病 4.5 小時以上實施靜脈溶栓的推薦級別很低,，在臨床實踐中對發(fā)病 4.5 小時以上的患者進行溶栓治療應(yīng)非常謹慎。替萘普酶在我國急性缺血性卒中溶栓屬于超適應(yīng)證用藥,。替萘普酶目前最大的問題是沒有靜脈溶栓的陽性循證醫(yī)學證據(jù)，僅橋接治療中有陽性結(jié)果,，即 2018 年 NEJM 發(fā)表的 EXTEND IA TNK 研究8,。2022 年 5 月，歐洲卒中大會發(fā)表了 NOR TEST2 Part A 最新研究結(jié)果,，同期發(fā)表于 Lancet Neurology 雜志9,，研究未發(fā)現(xiàn)在急性缺血性卒中中替萘普酶 0.4 mg/kg 溶栓治療療效優(yōu)于 t-PA，甚至療效更差,。當然了,，鑒于仍有多項有關(guān)替萘普酶的 III 期臨床研究正在進行，未來急性缺血性卒中指南中替萘普酶的推薦級別究竟如何,，仍需等待,。策劃 | 時間膠囊 投稿 | [email protected] 參考資料（上下滑動查看）： 1. 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組. 《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》. 中華神經(jīng)科雜志 2018 年第 51 卷第 9 期. 2. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581-7. 3. Hacke W, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008; 359: 1317-29. 4. Grotta JC, et al. Prospective, Multicenter, Controlled Trial of Mobile Stroke Units. N Engl J Med 2021; 385:971-81. 5. ENCHANTED Investigators and Coordinators. Low-dose versus standard-dose intravenous alteplase in acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2016; 374:2313–2323. 6. Thomalla G, et al. MRI-guided thrombolysis for stroke with unknown time of onset. N Engl J Med 2018;379:611-22. 7. Campbell BCV, et al. Thrombolysis Guided by Perfusion Imaging up to 9 Hours after Onset of Stroke. N Engl J Med 2019; 380:1795-803. 8. Campbell BCV, et al. Tenecteplase versus alteplase before thrombectomy for ischemic stroke. N Engl J Med 2018;378:1573-82. 9. Kvistad CE, et al. Tenecteplase versus alteplase for the management of acute ischaemic stroke in Norway (NOR-TEST 2, part A): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint, non-inferiority trial. Lancet Neurol. Published Online May 4, 2022.
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