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2021歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會乳腺癌年會（ESMO-BC）已經(jīng)于2021年5月5日-5月8日線上舉行,。CDK4/6抑制劑在激素受體陽性（HR+）/HER2-早期乳腺癌輔助強化內(nèi)分泌治療中的應(yīng)用價值一直以來備受臨床關(guān)注，本次會議中monarchE研究針對亞洲人群的亞組分析結(jié)果“驚艷亮相”,，為HR+/HER2-早期乳腺癌的強化內(nèi)分泌治療策略再次增添有力證據(jù),。

“Luminal型乳腺癌在所有乳腺癌中占比非常高,，其患病基數(shù)大、疾病負(fù)擔(dān)高都是臨床中所面對的現(xiàn)實問題,。因此,，luminal型乳腺癌領(lǐng)域的研究進展尤其是治療的改善，臨床醫(yī)生與患者都非常關(guān)注,；并且由于luminal型乳腺癌的疾病特點,，如何實現(xiàn)早期獲益、長期獲益更是亟待解決的問題,?！?strong>復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科李俊杰教授談到。

“醫(yī)學(xué)界”特邀李俊杰教授就本次ESMO-BC大會CDK4/6抑制劑相關(guān)研究進展和臨床實踐經(jīng)驗進行深度解讀,。

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大約20%的HR+/HER2-早期乳腺癌患者在前10年內(nèi)會經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā),，某些高危的臨床和/或病理特征可能增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險。因此,，輔助內(nèi)分泌治療是早期乳腺癌治療的重要組成,。近年來，隨著新藥的研發(fā)和新的治療手段的出現(xiàn),，其治療可能發(fā)生了一些變化,，但總體來說，內(nèi)分泌治療更多的是在做“加法”,，即強化內(nèi)分泌治療,，主要有兩個方向：絕經(jīng)前的中高危患者加入卵巢功能抑制劑（OFS）或者延長輔助內(nèi)分泌治療時間,。

“絕經(jīng)前的患者早期輔助治療采用加入OFS的強化治療手段,，將患者體內(nèi)激素水平控制在更低的范圍。但是從本質(zhì)上來看,，這種治療模式只是'模擬’絕經(jīng)后患者的自然狀態(tài),，從而達到相似的預(yù)后，但并不是最完美的選擇,?！崩羁〗芙淌谡劦健＝^經(jīng)前患者輔助治療療程的選擇,、OFS治療的應(yīng)用及聯(lián)合內(nèi)分泌治療藥物的選擇,，絕經(jīng)后患者輔助內(nèi)分泌治療藥物選擇及療程等一系列問題仍存在爭議。

盡管既往有一些研究結(jié)果顯示,，在淋巴結(jié)陽性的高危復(fù)發(fā)風(fēng)險乳腺癌患者中,，傳統(tǒng)5年輔助內(nèi)分泌治療后繼續(xù)給予后續(xù)5年內(nèi)分泌強化治療盡管具有降低復(fù)發(fā)風(fēng)險的趨勢，但尚需要大規(guī)模臨床試驗進行驗證。

李俊杰教授補充道：“如果患者腫瘤負(fù)荷高,，如何保證其在5年內(nèi)不復(fù)發(fā),，從而能夠接受后續(xù)的內(nèi)分泌延長治療？所以,，隨著復(fù)發(fā)風(fēng)險會越來越高,，一味地延長內(nèi)分泌治療療程并不能解決所有問題。

上述的兩個矛盾點猶存,，初診腫瘤負(fù)荷大,，前5年高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者如何進行強化內(nèi)分泌治療？

CDK4/6抑制劑應(yīng)運而生,，由于在晚期HR+乳腺癌一線,、二線治療的顯著療效，其已經(jīng)成為晚期HR+乳腺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一,。研究者對CDK4/6抑制劑在輔助治療階段的價值也進行了進一步探索,，因此，CDK4/6抑制劑用于輔助治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一直以來都是臨床關(guān)注的熱點和重點,?！?/span>

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不同CDK4/6抑制劑都對高危HR+/HER2-早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療價值進行了探索，但研究結(jié)果和獲益卻有所不同,。monarchE研究是目前唯一具有陽性結(jié)果的臨床研究：2020年9月,，monarchE研究的中期分析結(jié)果在2020ESMO大會和JCO（Journal of Clinical Oncology）雜志上同步揭曉^[1]；2020圣安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）則公布了monarchE研究主要終點無浸潤性疾病生存率（iDFS）的最終分析結(jié)果^[2],。

從研究最終療效分析結(jié)果上來看,，阿貝西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療用于高危（淋巴結(jié)陽性＞4個或1-3個淋巴結(jié)陽性同時伴有包括腫塊＞5cm、G3或/和T3,、高Ki67的任一高危因素）HR+/HER2-早期乳腺癌對比標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療顯著改善患者iDFS,，降低28.7％的復(fù)發(fā)風(fēng)險（HR=0.713；95％CI 0.583-0.871,；P=0.00009）^[2],。

圖1 2020 SABCS大會上monarchE研究的iDFS結(jié)果

“當(dāng)一個臨床試驗公布達到主要研究終點即觀察到既定事件數(shù)時就可以認(rèn)為該試驗可以進行最終療效分析。因此雖然monarchE研究隨訪時間不足兩年,，但我們能夠確定monarchE研究是一個完整且得到陽性結(jié)果的試驗,。

目前為止，monarchE研究公布了兩次數(shù)據(jù),，對比來看：試驗的風(fēng)險比（HR）值中期分析結(jié)果時為0.747,，最終療效分析時為0.713，其絕對獲益非常穩(wěn)定且相似,。因此，符合monarchE研究入組標(biāo)準(zhǔn)的這部分患者在輔助階段聯(lián)合阿貝西利能夠顯著改善預(yù)后，早期高危乳腺患者強化輔助治療用藥證據(jù)也隨之豐富,?！崩羁〗芙淌谡劦健?/span>

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本次ESMO-BC大會上,，monarchE研究亞洲人群iDFS、無遠處復(fù)發(fā)生存（DRFS）及不良反應(yīng)等相關(guān)數(shù)據(jù)陸續(xù)公布,，阿貝西利在亞洲人群中的治療價值再次凸顯^[3],。

從療效數(shù)據(jù)上來看，在亞洲人群中共觀察到75例iDFS事件（阿貝西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌組為33個,，標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療組為42個）,；與對照組相比，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯著改善iDFS,，可降低22.3%的浸潤性疾病進展風(fēng)險（HR=0.777,；95% CI，0.493-1.227）（圖2）,。

圖2 monarchE研究的亞洲人群iDFS結(jié)果

阿貝西利聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療組和單純內(nèi)分泌治療組2年iDFS率分別為93.2%和90.1%,，2年iDFS率絕對獲益為3.1%；2年DRFS率分別為94.4%和91.7%（HR=0.758,；95%CI,，0.455-1.264），2年DRFS率絕對獲益為2.7%（圖3）,。

圖3 monarchE研究的亞洲人群DRFS結(jié)果

李俊杰教授表示：“種族,、地區(qū)一直以來都會作為全球性臨床試驗的既定亞組來進行療效分析，monarchE研究中亞洲人群占總體人群的大約20%,，從療效結(jié)果上來看,，亞洲人群的獲益與整體人群趨勢完全一致，意味著阿貝西利在亞洲人群中輔助治療的價值被證實,。

作為臨床醫(yī)生,，我會更加關(guān)注亞洲人群對于治療的耐受性，本次ESMO-BC數(shù)據(jù)公布我們也看到了一個非常有意思的結(jié)果：因不良反應(yīng)而導(dǎo)致劑量調(diào)整,、中斷用藥等一系列毒副作用發(fā)生率更低,，即亞洲人群的耐受性可能更佳。從阿貝西利最主要的不良反應(yīng)腹瀉上來看,，亞洲人群發(fā)生的絕大多數(shù)為Ⅰ/Ⅱ度,，并且因腹瀉導(dǎo)致的暫停給藥、藥物減量,、中斷給藥的發(fā)生率都比非亞洲人群顯著更低,；雖然中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少導(dǎo)致劑量保持和/或減少的發(fā)生率較高，但毒性仍然是可控的。這樣的安全性數(shù)據(jù)也給予了中國臨床醫(yī)生更多的信心以安全,、有效地用于臨床實踐,。monarchE研究的中國人群結(jié)果也即將在美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO）上公布?！?/span>

圖4 5 6 monarchE研究亞洲人群安全性結(jié)果

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臨床試驗已經(jīng)證實了阿貝西利輔助治療的價值,，臨床實踐中又該如何應(yīng)用使得更多患者獲益？對此,，李俊杰教授發(fā)表了相關(guān)見解：“阿貝西利已經(jīng)有高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實其療效和獲益,，但因為尚未進入指南推薦以及適應(yīng)證尚未獲批而在臨床應(yīng)用中有所'矛盾’?？上驳氖?，目前國家也致力于加速新藥審批，所以我們也很希望阿貝西利早日獲批乳腺癌輔助治療適應(yīng)證以更加廣泛的應(yīng)用,。

就我個人而言的話,，對于符合monarchE研究入組標(biāo)準(zhǔn)尤其是對前沿研究進展接受度高的早期乳腺癌患者，我會充分告知相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù),?；颊邥鶕?jù)藥物可及性、經(jīng)濟情況等各方面進行綜合考量而決定是否選擇用藥,?！?/span>

MonarchE研究已經(jīng)證實了阿貝西利在早期高危乳腺癌患者中輔助治療的價值，但強化輔助內(nèi)分泌治療未來仍有許多值得探索的方向,。李俊杰教授談到：“'精準(zhǔn)治療’的理念在目前的腫瘤治療中越來越多地被提及,，但是早期乳腺癌輔助治療真正實現(xiàn)精準(zhǔn)治療是非常困難的。

新輔助治療可以通過生物標(biāo)志物（bio-marker）的檢測來反映腫瘤'仰賴’的信號通路和治療療效,，但在輔助治療階段,，患者處于'無瘤’狀態(tài)。對原發(fā)灶進行檢測之后,，可能會出現(xiàn)以下兩種情況：第一,，患者對內(nèi)分泌治療非常的敏感，意味著標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療療效已經(jīng)非?？捎^,，但強化內(nèi)分泌治療能否取得更佳的療效仍是未知數(shù)。

第二,，如果患者對內(nèi)分泌治療不敏感,，輔助治療階段是否能夠通過應(yīng)用存在逆轉(zhuǎn)耐藥機制的CDK4/6抑制劑而獲得新的治療機會，也不能夠確定,。

基于以上兩點,，輔助治療階段的個體精準(zhǔn)化治療仍是難題,。monarchE研究中也包含對相關(guān)bio-marker的檢測和分析，更早地篩選出能夠獲益或無法獲益的患者人群,，以指導(dǎo)后續(xù)的用藥方案,。我相信，在未來的一段時間內(nèi),，現(xiàn)有的腫瘤負(fù)荷仍是制定輔助內(nèi)分泌強化治療策略的最重要考慮點，但隨著臨床證據(jù)的不斷積累,，更'有的放矢’的個體化精準(zhǔn)治療也會隨之完善,。

另一個值得探索的方向是內(nèi)分泌輔助強化治療的延長時間，高危人群用藥是否應(yīng)該延長至10年,、15年甚至于更長,，仍缺乏大型臨床數(shù)據(jù)的證實，臨床應(yīng)用中更傾向于推論和經(jīng)驗,。monarchE研究作為一項納入超過5600例患者的大型全球性臨床試驗,，值得從不同角度、維度進行臨床問題的分析,，也可能也會給予臨床更多的提示,。”