HR 、HER2-乳腺癌約占70%,，該亞型預(yù)后相對(duì)較好,，僅有20%的患者會(huì)在10年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但合并高危因素的患者,，其在接受輔助內(nèi)分泌治療后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率增高,。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可延長(zhǎng)HR ,、HER2-晚期乳腺癌一線及后線治療患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）,。CDK4/6抑制劑 內(nèi)分泌治療目前已成為HR /HER2-晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線或二線治療^[1-3]。

然而CDK4/6抑制劑能否有效作用于早期高危HR ,、HER2-乳腺癌患者,？針對(duì)此臨床問題，研究者展開了一系列的臨床研究—NATALEE,、PALLAS,、 monarch-E、PENELOP-B等,，部分研究的結(jié)果于近期陸續(xù)公布,。PALLAS研究是一項(xiàng)輔助palbociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療的開放性III期臨床研究，入組患者為II-III期HR /HER2-乳腺癌患者,，今年ESMO大會(huì)上報(bào)告了其第二次中期分析結(jié)果：palbociclib 內(nèi)分泌治療對(duì)比單獨(dú)內(nèi)分泌治療II-III期HR /HER2-乳腺癌3年IDFS,、DRFS率沒有差異。今年ESMSO大會(huì)還公布了monarchE的中期分析結(jié)果^[4]：abemaciclib聯(lián)合內(nèi)分泌較內(nèi)分泌治療可顯著改善高?；颊叩臒o浸潤(rùn)性疾病生存,。SABCS GS1-1報(bào)告了monarchE研究主要終點(diǎn)的完整分析結(jié)果。GS1-2則首次報(bào)道了PENELOP-B的前期結(jié)果,。這些研究結(jié)果,，將對(duì)HR 、HER2-早期高危乳腺癌患者的臨床治療決策產(chǎn)生重大影響,。

表2：CDK4/6應(yīng)用于早期HR ,、HER2-高位乳腺癌患者的臨床研究

monarchE是一項(xiàng)隨機(jī),、開放標(biāo)簽的多中心Ⅲ期臨床研究，旨在比較abemaciclib ET和ET治療對(duì)于HR ,、HER2-高危早期乳腺癌患者的療效和安全性,。2017年7月至2019年8月期間，該研究從38個(gè)國(guó)家600多個(gè)中心納入了5637例淋巴結(jié)陽性的HR ,、HER2-高危早期乳腺癌患者,。受試者按1:1的比例被隨機(jī)分配至abemaciclib（150 mg，每日兩次）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療組,，或單純標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療組,。研究的主要研究終點(diǎn)為基于“療效終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)定義（STEEP）”的無浸潤(rùn)性疾病生存期（iDFS）。次要研究終點(diǎn)包括：無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期（DRFS）,、總生存期（OS）,、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和健康結(jié)局,。

圖1：monarchE研究設(shè)計(jì)及入組標(biāo)準(zhǔn)

本次分析中位隨訪時(shí)間19.1個(gè)月,，主要終點(diǎn)：abemaciclib ET組IDFS風(fēng)險(xiǎn)降低28.7%（雙側(cè)nominal P值=0.009），HR=0.713（95%CI：0.583-0.871）,，2年IDFS率提高3%,。次要終點(diǎn)：基于ITT人群的DRFS分析顯示，abemaciclib ET組DRFS事件數(shù)量為131例,，ET組為193例,，在abemaciclib的治療下DRFS事件風(fēng)險(xiǎn)降低31.3%，abemaciclib ET組兩年DRFS率提高3.0%,。亞組分析：基于ITT人群中高Ki67表達(dá)（≥20%）患者的iDFS分析顯示,，在abemaciclib的治療下，iDFS事件風(fēng)險(xiǎn)降低30.9%（雙側(cè)P值=0.0111）,，HR=0.691（95%CI：0.519-0.920）,， 2年iDFS率提高4.5%。

圖2：monarchE主要終點(diǎn)分析

在治療的依從性方面,，abemaciclib ET組70.2的患者出現(xiàn)了至少一次暫停給藥或減量給藥,，27.7%的患者因不良反應(yīng)中止給藥。abemaciclib ET組的不良反應(yīng)以腹瀉和疲勞為主,。

圖3：monarchE不良反應(yīng)

此次分析結(jié)果顯示,，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)， abemaciclib ET組的患者仍有iDFS的改善,，在亞組分析中,，Ki67≥20%的人群，iDFS也獲得了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。

PENELOPE-B（NCT01864746）是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照,、Ⅲ期研究,，研究對(duì)象為中心確診的HR 、HER2-原發(fā)乳腺癌患者,，在接受含紫杉類的新輔助化療后未獲得病理完全緩解（pCR）,，且有復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)（CPS-EG評(píng)分≥3或2且ypN ）的乳腺癌患者。該研究自2014年2月至2017年12月期間招募了1250例HR ,、HER2-原發(fā)乳腺癌患者,。入組標(biāo)準(zhǔn)為：HR 、HER2-原發(fā)性乳腺癌,，輔助化療后non-PCR,，PS-EG評(píng)分≥3或2且ypN 。在新輔助化療和局部區(qū)域治療完成后,，除標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療外,，患者被隨機(jī)（1：1）分配到每天接受palbociclib 125mg ET（palbociclib組）或安慰劑 ET（安慰劑組），其中palbociclib給藥一年,。根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)（手術(shù)時(shí)）,、年齡、Ki67,、全球區(qū)域和CPS-EG評(píng)分隨機(jī)分層,。主要終點(diǎn)是無侵襲性疾病生存期（iDFS）。主要的次要終點(diǎn)包括不包括第二原發(fā)侵襲性非乳腺癌的iDFS,、總生存率（OS）,、安全性分析。

圖4：PENELOPE-B研究設(shè)計(jì)及入組標(biāo)準(zhǔn)

基于前兩次中期分析結(jié)果,，最終分析計(jì)劃在290個(gè)iDFS事件發(fā)生后進(jìn)行,，療效界值設(shè)定為P＜0.0463，預(yù)計(jì)中位隨訪時(shí)間3年,。截止2020年9月25日,，中位隨訪42.8個(gè)月，共有308個(gè)IDFS事件發(fā)生（palbociclib組152個(gè),，安慰劑組156個(gè),， P =0.525），哌柏西利 標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療組和安慰劑 標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療組的2年iDFS率：88.3% vs 84%,，3年IDFS率：81.2% vs 77.7%,，4年IDFS率：73%和72.4%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。次要終點(diǎn)分析提示：NACT術(shù)后有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HR /HER2-乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療中增加1年的palbociclib并沒有改善OS ,。

圖5：PENELOPE-B主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)分析

palbociclib組較安慰劑組依從性較差：完成治療的比率：80.5% vs 84.5%,、接受≥7個(gè)周期的治療：88.6% vs 90.3%[YBL1] 、相對(duì)總劑量強(qiáng)度（RTDI）：82% vs 99%,。palbociclib組較安慰劑組血液相關(guān)不良事件發(fā)生率高,。

圖6：PENELOPE-B用藥療程及不良反應(yīng)

PENELOPE-B 的首次分析結(jié)果顯示，NACT術(shù)后有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HR /HER2-乳腺癌患者在輔助內(nèi)分泌治療中增加1年的palbociclib并沒有改善IDFS,。到目前為止,，PENELOPE-B研究的結(jié)果不支持在新輔化療后有殘留病灶的高危人群中輔助內(nèi)分泌治療增加1年的palbociclib。

 monarchE和PENELOPE-B同樣是對(duì)于高危HR /HER2-早期乳腺患者予以CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物輔助強(qiáng)化治療,，為什么得到了相反的結(jié)果,？

1. 不同CDK4/6抑制劑的療效可能存在差異：abemaciclib在結(jié)構(gòu)上與其他CDK4/6抑制劑不用，對(duì)CDK4的選擇性是CDK6的十余倍

2. 兩種藥物治療維持時(shí)間不同：abemaciclib連續(xù)用藥兩年,，palbociclib用藥一年

3. PENELOPE-B研究中所應(yīng)用的CPS-EG評(píng)分于2011年被提出,，期間乳腺癌的治療及用藥也發(fā)生了變化，應(yīng)用該指標(biāo)評(píng)估乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確性存疑

4. 入組患者對(duì)于高危的定義不同：monarchE入組的是LN4 /LN1-3 且T≥5cm/3級(jí)/KI67≥20%患者,，其中Ki67≥20%或LN ≥4的比例分別為43.6%和59.3%,。而PENELOPE-B入組的患者中，Ki67＞15%或ypN2-3的比例分別為25.5%和50.4%,，多數(shù)患者為luminal A型

5. 隨訪時(shí)間短：Luminal型患者的第一個(gè)復(fù)發(fā)高峰為術(shù)后2-3年,，第二個(gè)復(fù)發(fā)高峰在術(shù)后5-6年。PENELOPE-B兩年及三年的iDFS分析雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，但絕對(duì)值相差都接近4%,，PENELOPE-B的5年iDFS率有待觀察。目前moncheE雖然得出了陽性結(jié)果,，但完成abemaciclib滿2年治療的患者僅占25.5%,，因不良反應(yīng)脫落的患者比例較PENELOPE-B比例高，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間主要終點(diǎn)是否會(huì)發(fā)生變化,，仍需長(zhǎng)期隨訪驗(yàn)證

6. 從monarchE結(jié)果可以看出,，對(duì)輔助abemaciclib有獲益的人群很可能是原發(fā)內(nèi)分泌耐藥的人群，而兩種CDK4/6抑制劑在晚期中的數(shù)據(jù)顯示,，abemaciclib對(duì)原發(fā)內(nèi)分泌耐藥有效性更高,。

表3：moncheE和PENELOPE-B比較