激素受體 (HR)陽性的早期乳腺癌患者可以采用他莫昔芬、芳香化酶抑制劑或聯(lián)合卵巢功能抑制的輔助內(nèi)分泌治療策略,，結(jié)合相應(yīng)危險度決定是否還需要應(yīng)用輔助化療來進一步降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險,。然而，上述輔助內(nèi)分泌治療策略并不能治愈所有HR陽性乳腺癌的患者,。乳腺癌臨床試驗的開展一般遵循晚期解救先于早期輔助治療的模式進行,。此前，CDK4/6抑制劑已在臨床試驗中為晚期HR陽性乳腺癌患者的治療帶來革新,。自2015年開始,，基于PALOMA系列、MONARCH系列,、MONALEESA系列研究匯報的PFS與OS改善,，哌柏西利、阿貝西利和ribociclib這三種CDK4/6抑制劑聯(lián)合各種抗雌激素一線治療HR 晚期乳腺癌患者相繼通過了FDA的審批,。三種CDK4/6抑制劑在用藥劑量,、相關(guān)毒性或醫(yī)保覆蓋等方面略有差別，但療效基本相同,，研究顯示所有治療亞組均能夠從CDK4/6抑制劑治療中獲益,。但除了完整的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（RB）和雌激素受體表達(dá)水平之外，目前還未能找到能預(yù)測CDK4/6抑制劑治療活性或耐藥性的特定生物標(biāo)志物,。

盡管CDK4/6抑制劑聯(lián)合抗雌激素一線治療HR 晚期乳腺癌的適應(yīng)癥已獲批,，在不斷探尋乳腺癌新治療策略的道路上仍然存在許多未知。目前還不清楚內(nèi)分泌治療與CDK4/6抑制劑聯(lián)用是否更加有效,，CDK4/6抑制劑在早期乳腺癌輔助治療中的應(yīng)用目前仍在探索,。

在剛剛過去的2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會(ESMO)上，Johnston等人報告了在HR ,、HER2-,、淋巴結(jié)陽性高危乳腺癌患者中應(yīng)用CDK4/6抑制劑阿貝西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療的MonarchE研究。這項全球多中心的隨機對照Ⅲ期臨床研究將5,637例HR ,、HER2-高危早期乳腺癌患者隨機分為兩組,，分別接受標(biāo)準(zhǔn)的輔助內(nèi)分泌治療或標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合阿貝西利（150mg，每天兩次,，為期2年）,。在觀察了323個無侵襲性疾病生存（IDFS）事件后，研究者公布了MonarchE研究的中期分析結(jié)果：與單獨使用標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療相比,，阿貝西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療顯著降低了25%的復(fù)發(fā)風(fēng)險,，IDFS亦有明顯改善（92.2% vs. 88.7%），且在所有預(yù)設(shè)的亞組中IDFS均顯著獲益,。MonarchE研究的結(jié)果令人振奮,，提示CDK4/6抑制劑有望在輔助治療領(lǐng)域大有作為,。

同樣是CDK4/6抑制劑輔助治療的臨床試驗，也在2020年ESMO大會上進行了報告的PALLAS研究卻得到了與MonarchE研究截然不同的結(jié)果,。PALLAS研究是一項全球多中心隨機,、前瞻性、開放標(biāo)簽的臨床III期研究,，將5,800例HR ,、HER2-早期乳腺癌患者隨機分為兩組，分別接受2年的哌柏西利聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療或單獨接受內(nèi)分泌治療,。PALLAS研究者對所有患者的血液和組織標(biāo)本的初步分析顯示，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療對比單獨內(nèi)分泌治療并未延長II~III期HR ,、HER2-早期乳腺癌患者的IDFS,。

MonarchE研究與PALLAS研究具有相似的試驗設(shè)計卻得出不同的結(jié)果,，個中原因是值得深入探討的,。首先，在實驗設(shè)計上,，PALLAS研究入組的II~III期乳腺癌患者中IIa期患者是MonarchE研究的1.5倍,，兩項研究在入組的高危人群上存在著一定的差異；另外,， MonarchE研究在中位隨訪15.5個月后就達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)的邊界,，試驗期間存在約三分之二的患者進行了阿貝西利劑量的調(diào)整，約有17%的患者治療中斷,，6%的患者停止了阿貝西利和內(nèi)分泌治療,。其次，不同的CDK4/6抑制劑所呈現(xiàn)的不良反應(yīng)差異,，以及不同的治療依從性或許都會對最終結(jié)果造成影響,。MonarchE研究的阿貝西利組僅有一小部分患者出現(xiàn)了芳香化酶抑制劑常見的毒性，如關(guān)節(jié)痛和潮熱,。雖然兩個治療組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相似,，但在阿貝西利組中發(fā)生了更多的靜脈血栓栓塞事件和間質(zhì)性肺疾病,；MonarchE研究對IDFS和DRFS的探索性分層分析表明,，≥65歲、組織學(xué)分級1級的亞組從阿貝西利治療中獲益較少,。

最后,，在MonarchE試驗中觀察到的大多數(shù)IDFS事件是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，阿貝西利可以減少骨和肝臟的轉(zhuǎn)移,。然而,，MonarchE研究設(shè)計并未要求必須采用影像學(xué)作為評估的方式,，因此，一些患者可能會存在無癥狀的全身系統(tǒng)疾病的亞臨床病灶,。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已經(jīng)強有力的證實CDK4/6抑制劑在晚期治療非常有效,，這也可能是MonarchE研究呈現(xiàn)陽性結(jié)果的原因之一。通過比較MonarchE和PALLAS兩項研究,，或與其他輔助研究進行合并,，展開更多相關(guān)科學(xué)分析，可能為針對CDK4/6抑制劑的進一步研究指出方向,。

PENELOPE-B是一項在新輔助化療后仍殘余侵襲性病灶的高復(fù)發(fā)風(fēng)險 HR ,、HER2-早期乳腺癌患者中進行的研究，旨在評估術(shù)后至少5年標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)之上聯(lián)合1年的哌柏西利或安慰劑的療效和安全性,。該研究得到陰性結(jié)果,，未能達(dá)到具有統(tǒng)計學(xué)意義的IDFS改善。

NATALEE是一項III期,、多中心,、隨機、開放標(biāo)簽的研究,，旨在評估ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為輔助治療在HR ,、HER2-早期乳腺癌患者中的療效和安全性，研究計劃入組4,000例HR ,、HER2-,、絕經(jīng)前或絕經(jīng)后、解剖學(xué)分期為Ⅱ~Ⅲ期的早期乳腺癌患者,。與PALLAS和MonarchE兩項研究入組的高危人群相比,，NATALEE入組人群相對中危，該試驗的研究結(jié)果尚未公布,。

目前,，CDK4/6抑制劑能否前移至HR 、HER2-早期乳腺癌的輔助治療依然無法定論,。MonarchE研究雖然得到陽性結(jié)果,，表明阿貝西利輔助治療能夠顯著改善符合其入組條件患者的IDFS，但仍需要較長時間的隨訪去進一步明確CDK4/6抑制劑在輔助治療中的效果,。另外,，MonarchE研究長時間隨訪后其臨床效益是否仍會持續(xù)存在，以及是否可以持續(xù)降低年復(fù)發(fā)風(fēng)險都有待關(guān)注,。期待未來能夠獲得更多的數(shù)據(jù)證實CDK4/6抑制劑在早期乳腺癌輔助治療中的作用,。