|
糖尿病是心血管疾病最重要的合并疾病，心血管疾?。–VD）是 T2DM 患者的主要致死和致殘病因,。 國內(nèi)外最新指南推薦使用胰高糖素樣肽-1 受體激動劑、葡萄糖鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑這兩類藥降低 T2DM 患者的 CVD 風(fēng)險(xiǎn),。那么,，這兩類藥物究竟發(fā)揮什么作用？如何使用,？ 一,、使 T2DM 心血管收益的一線藥：GLP-1RA 與 SGLT2i 2020 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會（CDS）中國 T2DM 防治指南更新后將治療策略的重心從「控制血糖」轉(zhuǎn)向「改善心腎結(jié)局」，增加了合并 ASCVD 或心血管風(fēng)險(xiǎn)高危 T2DM 人群的藥物治療推薦[1],。其建議： 合并 ASCVD 或心血管風(fēng)險(xiǎn)高危的 T2DM,，不論其 HbA1c 是否達(dá)標(biāo)，只要沒有禁忌癥,，都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用具有 ASCVD 獲益證據(jù)的胰高血糖素樣肽受體激動劑 1（GLP-1RA）或葡萄糖鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑（SGLT2i）,。 同樣的，2021年美國糖尿病聯(lián)合會（ADA）診療標(biāo)準(zhǔn)建議[2],，如果患者患有 ASCVD,，或有 ASCVD 的高危風(fēng)險(xiǎn)，或有心力衰竭,，或者有 CKD ,，無論基線 HbA1c 水平如何，可以獨(dú)立于二甲雙胍,，直接選用 GLP-1RA,，或者是 SGLT2i，即這類患者不需要先用二甲雙胍,，再加用 GLP-1RA 或 SGLT2i,。 2021 年 5 月更新的《糖尿病患者合并心血管疾病診治專家共識》也強(qiáng)調(diào)[3]，近年來完成的多項(xiàng)心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT）發(fā)現(xiàn)：
來源：糖尿病患者合并心血管疾病診治專家共識 二,、胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑 作用機(jī)制： GLP-1RA 通過激活 GLP-1 受體以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，同時增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取,，抑制肝臟葡萄糖的生成而發(fā)揮降糖作用,，抑制胃排空，抑制食欲,。 分類： 我國上市的 GLP-1RA 依據(jù)藥代動力學(xué)分為短效的貝那魯肽,、艾塞那肽、利司那肽,；長效的利拉魯肽,、艾塞那肽周制劑、度拉糖肽和洛塞那肽,。 相關(guān)作用研究： GLP-1RA 可有效降低血糖,，能部分恢復(fù)胰島 β 細(xì)胞功能，降低體重,，改善血脂譜及降低血壓 ,。GLP-1RA 可單獨(dú)使用或與其他降糖藥物聯(lián)合使用。包括中國 T2DM 患者的多項(xiàng)臨床研究均證實(shí),，GLP-1RA 能有效改善空腹及餐后 2 h 血糖,，降低 HbA1c，降低體重,?？诜堤撬幎纂p胍和（或）磺脲類治療失效后，加用 GLP-1RA 可進(jìn)一步改善血糖[1、4-6],。 基于目前已完成的 CVOT 研究結(jié)果,，在我國已獲批的 GLP‐1RA 中：
包括全球 56004 例患者的 7 項(xiàng)大型臨床研究薈萃分析顯示[7] ： 且未觀察到嚴(yán)重低血糖、胰腺癌及胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)增加,。 因此,，GLP-1RA 適合伴 ASCVD 或高危心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的 T2DM 患者，并且低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小,。 主要不良反應(yīng)： 輕-中度的胃腸道反應(yīng),，包括腹瀉、惡心,、腹脹,、嘔吐等。這些不良反應(yīng)多見于治療初期,，隨著使用時間延長,，不良反應(yīng)逐漸減輕。 此外,，在胰島素使用劑量相同或更低的情況下,，GLP-1RA 降糖效果優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素的復(fù)方制劑（甘精胰島素利司那肽復(fù)方制劑 iGlarLixi、德谷胰島素利拉魯肽注射液 IDegLira）,。并且能減少低血糖風(fēng)險(xiǎn),，避免胰島素治療帶來的體重增加等不良反應(yīng)。   來源：中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南(2020) 三,、葡萄糖鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑 作用機(jī)制： 葡萄糖鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑（SGLT-2i）的應(yīng)用已成為 T2DM 患者重要的新型口服降糖治療方法,。SGLT-2 是腎近端小管中的鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體，約 90% 的尿葡萄糖重吸收由其負(fù)責(zé),。抑制 SGLT-2 可以通過促進(jìn)尿糖排泄來降低血糖,。 這種效應(yīng)在高血糖時最為明顯，而在血糖正常時降糖效果則明顯減弱,。因此,， SGLT-2i 導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)非常低，除非同時與胰島素或胰島素促泌劑同時使用,。 目前在歐美已上市的有： 達(dá)格列凈（dapagliflozin）,、坎格列凈（canagliflozin）、恩格列凈（empagliflozin）和埃格列凈（ertugliflozin）,，其中埃格列凈僅在美國上市,。 相關(guān)作用研究： 針對 T2DM 患者開展的大型隨機(jī)對照研究表明，多種 SGLT-2i 可以降低已合并 ASCVD 和/或 DKD 患者的 MACE 風(fēng)險(xiǎn)及因 HF 住院風(fēng)險(xiǎn)。 EMPA-REG OUTCOME[8],、CANVAS[9],、DECLARE-TIMI[10]等研究結(jié)果顯示：恩格列凈、坎格列凈,、達(dá)格列凈均可使主要心血管不良事件（MACE）的相對發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低,。 且現(xiàn)有研究證實(shí)，SGLT-2 抑制劑在預(yù)防和治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）中具有可靠療效,。DAPAHF 研究顯示無論是否伴有 T2DM，達(dá)格列凈均可減少 HFrEF 患者心血管死亡或 HF 惡化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11],。EMPEROR-Reduced 研究顯示,，恩格列凈可顯著降低 HFrEF 患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率，而且無論是否合并 T2DM,，恩格列凈治療組獲益幅度均相同[12],。 此外，在 T2DM 患者中,，坎格列凈,、達(dá)格列凈和恩格列凈對腎功能有良好的影響。 DAPA-CKD 研究結(jié)果顯示,，與安慰劑組相比,，達(dá)格列凈治療組患者腎功能惡化、腎臟或心血管死亡等主要復(fù)合終點(diǎn)事件減少 39%,，次要終點(diǎn)事件之一的全因死亡率降低 31%,，而且無論患者是否合并糖尿病，達(dá)格列凈治療的獲益幅度相同[13],。 SGLT-2i 單獨(dú)使用時不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),，聯(lián)合胰島素或磺脲類藥物時，可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。 主要的不良反應(yīng)： 生殖泌尿道感染,，多數(shù)為輕度到中度感染，抗感染治療有效[14],。 用法用量：  來源：2020 AHA《降低 2 型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)新型療法的專家共識決策路徑》解讀:降糖更要護(hù)心 四,、兩者能否聯(lián)用？ 雖然到目前為止,，還沒有聯(lián)合使用 SGLT-2 抑制劑和 GLP-1RA 對心血管預(yù)后影響的研究,，但從作用機(jī)制和臨床療效來看，SGLT-2 抑制劑和 GLP-1RA 二者的降糖機(jī)制具有互補(bǔ)性,，非降糖作用具有疊加性,，兩藥聯(lián)合使患者得到心血管獲益也應(yīng)是合理的。 目前歐洲和美國的 T2DM 管理指南均有聯(lián)合使用 SGLT-2 抑制劑和 GLP-1RA 的降糖治療方案推薦。 但我國尚未開展 SGLT-2 抑制劑和 GLP-1RA 聯(lián)合治療的適應(yīng)證研究,，另外,，兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用也可能會增加患者的經(jīng)濟(jì)成本。因此,，如需二者聯(lián)用,，建議征得患者知情同意[15]。 參考文獻(xiàn) [1]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2021,37(04):311-398. [2]American Diabetes Association.Standardsof Medical Care in Diabetes-2021[J].Diabetes Care,2021,44(Suppl 1):S1-S232. [3]孫藝紅, 陳康, 等. 糖尿病患者合并心血管疾病診治專家共識[J] . 中華內(nèi)科雜志, 2021, 60(5) : 421-437. [4]Efficacy and safety of exenatide inpatients of Asian descent with type 2 diabetes inadequately controlled withmetformin or metformin and a sulphonylurea[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2009,83(1): 69?76. DOI: 10.1016/j.diabres.2008.09.037. [5] Lixisenatide treatment improvesglycaemic control in Asian patients with type 2 diabetes mellitus inadequatelycontrolled on metformin with or without sulfonylurea: a randomized,double?blind, placebo?controlled, 24?week trial (GetGoal?M?Asia)[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2014, 30(8):726?735. DOI: 10.1002/dmrr.2541. [6] Efficacy and safety of dulaglutidemonotherapy compared with glimepiride in East?Asianpatients with type 2 diabetes in a multicentre,double?blind, randomized, parallel?arm, activecomparator, phase Ⅲ trial[J]. Diabetes Obes Metab, 2018,20(9):2121?2130. DOI: 10.1111/dom.13340. [7]Cardiovascular,mortality, and kidneyoutcomes with GLP?1 receptor agonists in patients with type2 diabetes: a systematic review and meta?analysis ofcardiovascular outcome trials [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(10): 776?785.DOI: 10.1016/S2213?8587(19)30249?9. [8]Empagliflozin,cardiovascularoutcomes,and mortality in type 2 diabetes[J].N Engl JMed,2015,373(22):2117-2128.DOI:10.1056/NEJMoa1504720. [9]Canagliflozin and cardiovascular andrenal events in type 2 diabetes[J].N Engl JMed,2017,377(7):644-657.DOI:10.1056/NEJMoa1611925. [10]Dapagliflozin and cardiovascularoutcomes in type 2 diabetes[J].N Engl JMed,2019,380(4):347-357.DOI:10.1056/NEJMoa1812389. [11]Dapagliflozin in patients with heartfailure and reduced ejection fraction[J].N Engl JMed,2019,381(21):1995-2008.DOI:10.1056/NEJMoa1911303. [12]Effect of empagliflozin on the clinicalstability of patients with heart failure and a reduced ejection fraction:theEMPEROR-Reduced trial[J].Circulation,2020.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051783. [13]Dapagliflozin in patients with chronickidney disease[J].N Engl JMed,2020,383(15):1436-1446.DOI:10.1056/NEJMoa2024816. [14]鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑臨床合理應(yīng)用中國專家建議[J].中國糖尿病雜志,2016,24(10):865-870. [15]2020年美國心臟病學(xué)會《降低2型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)新型療法的專家共識決策路徑》解讀:降糖更要護(hù)心[J].中國全科醫(yī)學(xué),2021,24(05):509-516. |
|
|
