近日,，由韓為東教授、梁愛斌教授,、錢文斌教授共為通訊作者,，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心、川大華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室等 10 家機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)布的文章提出,，CAR-T 細(xì)胞治療 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和治療其他血液瘤所引起細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS ）的機(jī)制是不同的,，最重要的特征是局部細(xì)胞因子釋放綜合征（L-CRS），并認(rèn)為及時管理 L-CRS 有助于預(yù)防和控制嚴(yán)重的全身性細(xì)胞因子釋放綜合征（S-CRS）,。這些發(fā)現(xiàn)對 CAR-T 治療不同的腫瘤類型所產(chǎn)生的 CRS 進(jìn)行精細(xì)化管理具有重要意義,。該文章發(fā)表在 Signal Transduction and Targeted Therapy(STTT) 雜志上。

（來源：Signal Transduction and Targeted Therapy）

CAR-T 細(xì)胞療法對于血液瘤的治療效果顯著,，已是有目共睹,。在剛剛過去的 7 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了全球第三款 CAR-T 產(chǎn)品 Tecartus,。然而 CAR-T 細(xì)胞療法并非完美,。雖然 CAR-T 細(xì)胞可特異性識別并消除表達(dá)靶抗原的腫瘤細(xì)胞，但同時也會引發(fā)全身性炎癥反應(yīng),。因此,，CAR T 細(xì)胞療法常常會出現(xiàn)顯著不良事件（AE），其中最常見的是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）,。

CRS 的出現(xiàn)可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),，雖然 FDA 針對 CRS 出臺了相關(guān)的管理條例，但研究人員發(fā)現(xiàn),，B-NHL 與其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤相比,，有著獨特的病理生理特征和臨床表現(xiàn)，明顯的區(qū)別是 B-NHL 的病變通常在局部,。為了與廣泛認(rèn)可的全身性 CRS（S-CRS）形成對比,，研究人員將這種局部炎癥反應(yīng)定義為局部 CRS（L-CRS）。

目前,，針對 CAR-T 細(xì)胞療法誘導(dǎo)的 B-NHL 特異性 AE 仍然缺乏了解,，并且已發(fā)表的 CRS 分級和管理指南幾乎沒有針對 B-NHL 的具體建議。為了更好地指導(dǎo)臨床工作和基礎(chǔ)研究,，研究人員提出了一個新的模型來說明 CRS 的進(jìn)展和分級的決定因素。

圖 | 嵌合抗原受體 T (CAR - T)細(xì)胞治療相關(guān)不良事件 (AEs) 在 b 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 中的發(fā)生和演變的新模型（來源：論文）

在新模型中,，CRS 的進(jìn)展被分為四個階段：

（1）CAR-T 細(xì)胞局部擴(kuò)增階段：在 CAR-T 細(xì)胞注入體內(nèi)時,，會在短時間內(nèi)迅速定位并聚集在 B-NHL 腫瘤細(xì)胞周圍，以通過接觸依賴性細(xì)胞毒性殺死腫瘤細(xì)胞,，所以 CAR-T 細(xì)胞早期處于局部分布狀態(tài),。而被激活的細(xì)胞因子會觸發(fā)一系列局部炎癥反應(yīng),，也就是研究人員所定義的局部細(xì)胞因子釋放綜合征（L-CRS）。

（2）CAR-T 細(xì)胞溢出和炎性細(xì)胞因子激增階段：局部的 CAR-T 細(xì)胞會進(jìn)行擴(kuò)增進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),，同時越來越多的細(xì)胞因子也被激活并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),，可能導(dǎo)致全身性細(xì)胞因子釋放綜合征（S-CRS）。這個階段的主要臨床表現(xiàn)有發(fā)燒,、肺功能受損,、肝功能受損、異常血液凝結(jié)等,。通常情況下,，嚴(yán)重的全身性炎癥反應(yīng)開始于 CAR-T 細(xì)胞輸注后的輕度反應(yīng)。如果處理不當(dāng),，可能會導(dǎo)致患者死亡,。

（3）CAR-T 細(xì)胞的再分布和器官損傷階段：CAR-T 細(xì)胞分布到骨髓和正常器官，例如肝,、肺和腦,，可能會激活駐留于組織中的免疫細(xì)胞，從而引起局部器官損傷和其他 AE,。

（4）恢復(fù)階段（或免疫重建）：如果可以有效地控制 CRS,，機(jī)體則會進(jìn)入恢復(fù)階段。為了恢復(fù),，連續(xù)的腫瘤消退和減少 CAR-T 細(xì)胞增殖是先決條件,。在此期間，外周血中 CAR-T 細(xì)胞的數(shù)量持續(xù)減少,，并且炎癥因子恢復(fù)到正常水平,。腫瘤負(fù)荷和骨髓抑制（BMS）逐漸緩解，造血作用開始恢復(fù),，同時外周白細(xì)胞計數(shù)逐漸增加,。

在該模型中，腫瘤負(fù)荷和骨髓抑制被認(rèn)為是 CRS 的決定因素,。

圖 | The in vivo kinetics of chimeric antigen receptor T (CAR-T) cells and associated events in the early stage of CAR T-cell therapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL)（來源：論文）

CAR-T 細(xì)胞療法相關(guān) CRS 的強度和動力學(xué)在不同患者之間差異很大,。臨床病例的積累表明，CRS 可能受多種因素的影響,，包括腫瘤負(fù)荷,、個體免疫狀況、CAR-T 細(xì)胞峰值數(shù)量,、IL-6 水平,、淋巴衰竭和腸道菌群等。理清這些因素的相互作用將有助于更有效的預(yù)測和管理相關(guān)毒性,。

腫瘤負(fù)荷指的是癌細(xì)胞的數(shù)量,、腫瘤的大小或體內(nèi)癌癥的數(shù)量,。它不僅決定 CAR-T 細(xì)胞的峰值，還可能會影響 CAR-T 細(xì)胞增殖的時間過程,。隨著腫瘤負(fù)荷的減輕,，CAR-T 細(xì)胞擴(kuò)增將減慢，細(xì)胞因子水平將降低,。但如果在一段時間內(nèi)腫瘤仍未消除,，則 CRS 可能會延長。研究人員發(fā)現(xiàn),，腫瘤負(fù)荷較大的 B-NHL 患者比腫瘤負(fù)荷較小的 B-NHL 患者更有可能經(jīng)歷嚴(yán)重的 L-CRS 和 S-CRS,。

除腫瘤負(fù)荷外，CRS 強度的另一個決定性因素是造血功能被抑制的程度,。通過抑制骨髓的造血功能,，減少其他淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，從而為 CAR-T 細(xì)胞增殖爭取更多的“空間”,。在造血功能被抑制期間,，CAR-T 細(xì)胞的擴(kuò)增幾乎沒有受到限制，隨之而來的是 CAR-T 細(xì)胞的增長高峰和急性全身炎癥反應(yīng),。通常情況下,，造血功能受損需要 3 周以上才能恢復(fù)正常。隨著造血功能的恢復(fù),，CAR-T 細(xì)胞的增殖將逐漸受到限制,，CRS 也將得到緩解。而造血功能不良的患者可能會增加 CAR-T 細(xì)胞繼發(fā)性主動增殖的風(fēng)險,，尤其是腫瘤負(fù)荷高的患者,。此外，持久性受損造血功能也增加了感染的風(fēng)險,，有時會威脅生命,。

此研究證明在 B-NHL 治療中 CAR-T 細(xì)胞所引起的 CRS 機(jī)制與治療急性淋巴性白血病（ALL）的不同,，其中局部 CRS（L-CRS）是最重要的特征,，并且提出了一個新模型來說明 CRS 在 CAR-T 細(xì)胞治療 B-NHL 中的進(jìn)展。L-CRS 是最早出現(xiàn)的不良反應(yīng),，研究人員認(rèn)為及時管理 L-CRS 有助于預(yù)防和控制嚴(yán)重的 S-CRS,。此外，研究人員也向我們介紹了腫瘤負(fù)荷和造血功能抑制是如何控制 CRS 水平的,。

盡管 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品是個性化的,，但 CAR-T 細(xì)胞制劑的標(biāo)準(zhǔn)化和工業(yè)化可能會出一些問題。目前,，CAR-T 細(xì)胞治療的 B-NHL 病例數(shù)仍然有限,，需要研究人員收集和研究更多的樣本，增加更多對顯著不良反應(yīng)的理解,，才能形成更廣泛適用的臨床管理共識,。

參考：

https://www./articles/s41392-020-00256-x

-End-