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圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery 早在19世紀70年代,，著名免疫學家施洛斯曼（Schlossman）為了研究T細胞的發(fā)育和成熟,，就在研究一種當時極為新穎的革命性方法來純化單克隆抗體。 到1979年,，Schlossman及其合作者已經(jīng)鑒定出三種針對獨特T細胞抗原的單克隆抗體,。其中一種被稱為OKT3，靶向當時未被命名的抗原,，就是大名鼎鼎的CD3抗原,，其在T細胞生物學中起到關鍵作用。研究人員很快意識到OKT3可以用于消耗T細胞,，到1981年,，他們在臨床上測試OKT3作為一種免疫抑制劑來預防移植排斥反應。 1986年,，OKT3（muromonab-CD3）獲得了FDA的第一個治療性單克隆抗體批準,。用Schlossman的話來說，“那是一個爆炸性的時刻,，我們碰到的一切都是金子,！” 1994年，F(xiàn)DA批準了第二種治療性單克隆抗體藥物,。在2015年,，F(xiàn)DA批準了第50款抗體藥物，6年后這個數(shù)量達到了100,。 FDA每年審批的抗體藥物分布(圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery)抗體的銷售量也異常強悍,，根據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，在2019年,，抗體占銷售量排名前20位的藥物中的9種,。當年這9種抗體的累計收入為750億美元。 長期以來,，單克隆抗體由于其對分泌或細胞表面靶點出色的親和力和特異性,，深受大家的關注?？贵w也存在不同的形式,，用于清除循環(huán)蛋白，徹底阻斷信號傳導途徑，驅動細胞表面受體的內化和降解,，將小分子有效載荷呈遞到特定細胞類型,，招募免疫細胞等。藥物化學家需要花費數(shù)年的時間才能找到對特定靶標具有活性的小分子,，而抗體的發(fā)現(xiàn)則可能需要幾個月的時間,。 根據(jù)Reichert對2005年至2014年間進入臨床的569種抗體的分析，從I期臨床到獲得批準,，總體成功率為22％,，抗體在試驗中成功的可能性是小分子的兩倍。 抗體的不同形式(圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery)盡管抗體藥物已達100種,，但其覆蓋的靶點仍然十分有限,，其中10個靶點（配受體對）占據(jù)審批個數(shù)的42%。排在首位的是PD1/PDL1免疫檢查點抑制劑,，有7款藥物被批準,，耗竭B細胞的CD20單抗有6款藥物。
圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery PD1 / PDL1抑制劑于2014年首次獲批,，默克（Merck & Co Inc）公司的PD1受體單抗pembrolizumab在2019年的收入超過110億美元,，到2025年可能達到240億美元。百時美施貴寶的PD1單抗nivolumab在2019年獲得80億美元的收入,，預計不久將超過100億美元的門檻,，后期輝瑞等外企也蜂擁而至。免疫抑制劑中,，艾伯維的抗TNF藥物阿達木單抗仍然是業(yè)界最為暢銷的業(yè)務,，在2019年收入近200億美元，強生公司的英夫利西單抗在2019年收入超過50億美元,。“當?shù)谝粋€人吃了螃蟹,，那么就會蜂擁而上”，其實當一個新靶點被發(fā)現(xiàn)時,，改良新靶點,，做me-better的藥物要比做first in class的藥物要容易很多。這其實對于患者確實有益,，當游戲規(guī)則被改變的時候,，低價策略能夠使整個市場變得更為成熟和平穩(wěn)。現(xiàn)在仍有870種抗體處于臨床開發(fā)中,，但約36%的集中在10個靶點中,，如下表,。圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery其實,，從以上研究管線中不難看出，PD1 / PDL1，HER2,，CTLA4,，EGFR和CD20競爭依然非常激烈，其中比較新穎的靶點是4-1BB,，LAG3和CD47,。從下圖也可以看出，癌癥將繼續(xù)在抗體領域占主導地位,，然后是皮科和血液管線緊隨其后,。當然，隨著我國醫(yī)藥企業(yè)的不斷崛起,，部分抗體研發(fā)也是由國內公司所驅動,。
每年進入臨床的抗體(圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery) 
FDA批準不同抗體的分布領域(圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery) 迄今為止FDA批準的產品多數(shù)為經(jīng)典抗體，他們非常像人體自然狀態(tài)下的抗體,，包括人抗體,，人源化抗體，嵌合抗體和鼠類抗體等,。在銷售量排名的前20名的抗體中,，有19款為經(jīng)典抗體。
圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery其他形式的藥物也在不斷崛起,，例如抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）由與藥物融合的抗體組成,。在大多數(shù)情況下，這些物質可用于將有毒的小分子直接遞送至癌細胞,。FDA于2000年批準了首個ADC類藥物,，即輝瑞針對CD33靶向的吉妥單抗ozogamicin，用于急性髓細胞性白血?。ˋML）,，F(xiàn)DA迄今已經(jīng)批準了10個ADC類藥物。其實影響抗體藥物開發(fā)的方面有很多,，主要因素在于與靶標相關的生物學,，以及與抗體的作用機理（MoA）相關，其他因素包括生物化學以及靶標對活性抗體藥物的暴露情況,，如下圖,。
果樹模型代表了針對不同治療目標的抗體藥物開發(fā)的難度(圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery) 雙特異性抗體已經(jīng)成為抗體領域的后期之秀，迄今為止,，F(xiàn)DA僅批準了2款雙抗藥物,。據(jù)目前統(tǒng)計，有160款雙抗或多抗處于臨床試驗當中,。有一些候選藥物可以在腫瘤免疫中臨床獲益,，如2014年FDA批準的首個雙特異性抗體,，來自安進公司的blinatumomab用于治療急性淋巴性白血病，一方面可以與CD19結合捕獲惡性的B細胞,，另一方面可以與CD3結合招募T細胞,。但“細胞因子釋放綜合征”等安全隱患仍然需要重點關注。
在雙特異性抗體方面開發(fā)與技術的不斷革新(來源：Nature Reviews Drug Discovery) 其他抗體開發(fā)途徑也在不斷的進展中,，例如雖然我們可以特異性的阻斷配受體的相互作用,，但在模仿天然配體以激動細胞信號傳遞方面依然還遠遠不夠。其實腫瘤免疫和自身免疫在很大程度上是相輔相成的,，例如PD-1的拮抗劑可以通過抑制PD-1激活腫瘤免疫一樣,，PD-1的激動劑也可以通過抑制自身免疫亢進治療克羅恩病。未來,，只會更快,，在抗體領域內100款藥物可能只是剛剛起步，會有更多更高的抗體藥物出現(xiàn),，也會有更多更特異的靶點出現(xiàn),，那個時候可能才是藥企真正的江湖。參考文獻：
1.Mullard A. FDA approves 100th monoclonal antibody product. Nat Rev Drug Discov. 2021 May 5. doi: 10.1038/d41573-021-00079-7. Epub ahead of print. PMID: 33953368.2.Labrijn, A.F., Janmaat, M.L., Reichert, J.M. et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nat Rev Drug Discov 18, 585–608 (2019). https:///10.1038/s41573-019-0028-13.Carter, P., Lazar, G. Next generation antibody drugs: pursuit of the 'high-hanging fruit'. Nat Rev Drug Discov 17, 197–223 (2018). https:///10.1038/nrd.2017.2274.Mayes, P., Hance, K. & Hoos, A. The promise and challenges of immune agonist antibody development in cancer. Nat Rev Drug Discov17,509–527(2018). https:///10.1038/nrd.2018.755.https://www./resources/approved-antibodies/附表：歐盟或美國批準的抗體治療劑或經(jīng)過監(jiān)管審查的抗體參考資料 1. Asher Mullard. FDA approves 100th monoclonal antibody product. Nature Reviews Drug Discovery. 2021,，05 May
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