▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯“勞逸結(jié)合”的道理不但對(duì)維持我們的健康和工作效率很重要，對(duì)設(shè)計(jì)更有效的細(xì)胞療法抗擊癌癥也非常重要,。近日,，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的研究人員就設(shè)計(jì)出一種“智能”的CAR-T細(xì)胞療法，它不但能夠更為準(zhǔn)確地識(shí)別癌細(xì)胞,，而且學(xué)會(huì)了在跟癌細(xì)胞戰(zhàn)斗之前“休個(gè)假”來“養(yǎng)精蓄銳”,，從而展現(xiàn)出更好的抗癌能力。這項(xiàng)研究也登上了《科學(xué)》子刊Science Translational Medicine的封面,。
圖片來源：CREDIT: CHOE ET AL./SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINECAR-T細(xì)胞療法是癌癥免疫療法的重大突破之一,，它通過在人體自身的T淋巴細(xì)胞上表達(dá)名為抗原嵌合受體（CAR）的蛋白，將它們轉(zhuǎn)變成能夠識(shí)別癌細(xì)胞,，并且消滅癌細(xì)胞的療法,。這種療法在治療多種血液癌癥方面已經(jīng)取得重大進(jìn)展。第一名接受CAR-T療法治療的白血病兒童患者艾米莉·懷特海德在接受治療后已經(jīng)９年無癌,。目前,，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了5款CAR-T療法，治療不同類型的血液癌癥,。然而,，在治療實(shí)體瘤時(shí)，CAR-T療法的表現(xiàn)卻并不好,，其中的一個(gè)主要原因是很難找到實(shí)體瘤的所有癌細(xì)胞中都表達(dá),，但是卻不在健康組織中表達(dá)的抗原蛋白。因?yàn)镃AR-T細(xì)胞需要通過識(shí)別腫瘤上表達(dá)的獨(dú)特蛋白才能夠特異性殺傷腫瘤細(xì)胞,。如果它們識(shí)別的蛋白只在部分腫瘤細(xì)胞中表達(dá),，那么就會(huì)有一部分癌細(xì)胞逃脫CAR-T細(xì)胞的追殺，卷土重來,，造成CAR-T療法的效力不高,。而如果癌細(xì)胞上表達(dá)的蛋白在健康細(xì)胞中也存在，那么就會(huì)導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí),，還會(huì)殺傷健康細(xì)胞,，造成嚴(yán)重的毒副作用。那么，這項(xiàng)研究的科學(xué)家們是如何解決這個(gè)問題的呢,？
UCSF的這支研究團(tuán)隊(duì)的想法是設(shè)計(jì)一種“智能”的CAR-T細(xì)胞,，不但讓它們能夠首先通過識(shí)別在實(shí)體瘤的部分癌細(xì)胞中特異性表達(dá)的蛋白，精準(zhǔn)地聚集到實(shí)體瘤中,，而且還具有查找并且殺傷周圍其它癌細(xì)胞的能力,。研究人員在CAR-T細(xì)胞中植入了一種稱為synNotch的調(diào)控系統(tǒng)。這個(gè)系統(tǒng)也是一種表達(dá)在T細(xì)胞表面的受體,，與通常的CAR不同的地方是,，它與癌細(xì)胞表面的特異性抗原結(jié)合之后，并不會(huì)激活T細(xì)胞,，而是激活CAR的表達(dá),，隨后表達(dá)的CAR與靶向的蛋白結(jié)合后會(huì)激活T細(xì)胞的殺傷能力。在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中,，synNotch系統(tǒng)識(shí)別的抗原是EGFRvIII,，這是一種只在部分癌細(xì)胞中表達(dá)的特異性非常高的抗原。當(dāng)它識(shí)別在癌細(xì)胞表面表達(dá)的EGFRvIII后,，會(huì)激發(fā)識(shí)別EphA2或IL13Rα2的CAR的表達(dá),。這兩種蛋白在所有癌細(xì)胞中都表達(dá)，從而可以指揮T細(xì)胞消滅所有的癌細(xì)胞,。雖然EphA2或IL13Rα2也在部分健康細(xì)胞中表達(dá),，但是由于在synNotch系統(tǒng)的調(diào)節(jié)下，識(shí)別它們的CAR只會(huì)在遷移到腫瘤中的T細(xì)胞上表達(dá),，因此健康細(xì)胞不會(huì)受到這些CAR-T細(xì)胞的攻擊,。
▲智能CAR-T細(xì)胞療法的設(shè)計(jì)和作用機(jī)理，通過與特異性抗原結(jié)合的synNotch系統(tǒng)調(diào)節(jié)識(shí)別周圍癌細(xì)胞的CAR的表達(dá)（圖片來源：參考資料[2]）在小鼠模型中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了研究人員這一設(shè)計(jì)的效果,。利用熒光標(biāo)記進(jìn)行跟蹤,，研究人員發(fā)現(xiàn)，輸入小鼠體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞,，只有遷移到腫瘤中的時(shí)候,，才會(huì)表達(dá)識(shí)別Eph2或IL13Rα2的CAR（下圖中的黃色細(xì)胞）。
▲熒光標(biāo)記顯示裝上synNotch系統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞只在腫瘤組織中表達(dá)介導(dǎo)殺傷癌細(xì)胞的CAR（圖片來源：參考資料[2]）而且,，與持續(xù)表達(dá)靶向EGFRvIII的CAR的細(xì)胞療法相比,，新型的“智能”CAR-T細(xì)胞在消除小鼠體內(nèi)植入的腫瘤方面獲得更好的效果。在小鼠模型中,，持續(xù)靶向EGFRvIII的CAR-T細(xì)胞雖然能夠縮小腫瘤的大小,，但是無法消滅不表達(dá)EGFRvIII的癌細(xì)胞（下圖右邊的圖片）。而“智能”CAR-T細(xì)胞則能夠消滅所有的癌細(xì)胞,。
▲在小鼠腫瘤模型中,，植入了synNotch系統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞（左圖）表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗癌能力（圖片來源：參考資料[2]）那么這個(gè)系統(tǒng)跟CAR-T細(xì)胞的“勞逸結(jié)合”有什么關(guān)系呢,？研究人員指出,，CAR-T細(xì)胞在治療實(shí)體瘤時(shí)效果不佳的另一個(gè)重要原因是T細(xì)胞耗竭現(xiàn)象,。這有點(diǎn)像我們常說的“過勞死”，持續(xù)不停的工作會(huì)影響我們的健康,，而CAR-T細(xì)胞一直處于激活狀態(tài),，也會(huì)導(dǎo)致它們“感到疲憊”，從而失去抗癌能力,。而這種“智能”CAR-T細(xì)胞在未遇到癌細(xì)胞之前不會(huì)表達(dá)激活T細(xì)胞的CAR,，讓CAR-T細(xì)胞處于“休假狀態(tài)”，從而能夠更長(zhǎng)時(shí)間地保持它們的活力,，延長(zhǎng)它們的療效,。在Science Translational Medicine雜志上發(fā)表的另一項(xiàng)研究中，這一研究團(tuán)隊(duì)證明,，將synNotch系統(tǒng)的元件稍微進(jìn)行一下改造,，就可以用于治療間皮瘤、卵巢癌,、肺癌,、胰腺癌等其它癌癥類型，具有廣泛的應(yīng)用潛力,。
這兩項(xiàng)研究的通訊作者之一,，UCSF微生物學(xué)和免疫學(xué)系的Kole Roybal教授已經(jīng)聯(lián)合創(chuàng)建了一家名為ArsenalBio的初創(chuàng)生物技術(shù)公司，致力于設(shè)計(jì)新一代免疫細(xì)胞療法,，達(dá)到治愈癌癥的效果,。今年，它上榜由生物醫(yī)藥行業(yè)知名媒體網(wǎng)站BioSpace評(píng)選出2021年度新一代（NextGen）生物新銳公司,，并且與百時(shí)美施貴寶（BMS）公司達(dá)成為期數(shù)年的研發(fā)協(xié)議,，獲得7000萬美元助力，合作開發(fā)治療實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法,。我們期待這兩項(xiàng)研究中展現(xiàn)的科學(xué)突破能夠早日進(jìn)入臨床開發(fā)階段,，為實(shí)體瘤患者造福。
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