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編譯：劉娟,，編輯：十九、江舜堯,。 原創(chuàng)微文,，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)轉(zhuǎn)載。 導(dǎo)讀
程序性壞死是非caspase依賴和精確調(diào)控的細(xì)胞死亡機(jī)制,。程序性壞死主要由腫瘤壞死因子受體(TNFR)和Toll樣受體(TLR)家族,，干擾素,，細(xì)胞內(nèi)RNA和DNA 傳感器等引起。隨后,，蛋白激酶RIPK1和RIPK3與受體蛋白相互作用,，從而傳遞死亡信號并進(jìn)一步招募和磷酸化MLKL。MLKL作為細(xì)胞死亡的啟動(dòng)器,，最終誘導(dǎo)程序性壞死,。研究發(fā)現(xiàn)，程序性壞死不僅參與機(jī)體的生理調(diào)節(jié),，還參與某些壞死性疾病,，特別是感染性疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后,。干預(yù)程序性壞死信號通路有助于清除病原體，抑制病變的發(fā)展,，促進(jìn)組織的重塑,。深入研究程序性壞死的分子調(diào)控機(jī)制及其與感染性疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)系，將有助于為其病理性機(jī)制的研究和臨床防治提供新的思路和方向,。原名：Necroptosis and its role in infectious diseases 譯名：程序性壞死及其在感染性疾病中的作用 期刊：Apoptosis IF:4.021 發(fā)表時(shí)間:2020.1.7 通訊作者：胡建和 & Gaiping Zhang 通訊作者單位：河南農(nóng)業(yè)大學(xué)科技學(xué)院 DOI號：10.1007/s10495-019-01589-x 細(xì)胞死亡,、增殖和分化之間的動(dòng)態(tài)平衡對于維持多細(xì)胞生物的發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)非常重要。細(xì)胞死亡在生長,、發(fā)育,、體內(nèi)平衡、炎癥,、免疫和各種病理生理過程中發(fā)揮著極其重要的作用,。傳統(tǒng)觀點(diǎn)將細(xì)胞死亡按病理性特征、死亡方式和方法分為三種基本類型：（1）I 型細(xì)胞死亡,； （2）II 型細(xì)胞死亡或者自噬,；（3）III 型細(xì)胞死亡或者程序性壞死。長期以來,，程序性壞死被認(rèn)為是一種由病理刺激引起的快速,、不受控制、被動(dòng)的死亡過程,。由于沒有固定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,，其機(jī)制尚不清楚且難以有效進(jìn)行干預(yù)。程序性壞死被認(rèn)為對疾病的治療沒有重要的研究意義,，因此沒有得到足夠的重視,。然而，隨著對細(xì)胞死亡理解的加深,，細(xì)胞死亡(程序性壞死)不受調(diào)控的觀點(diǎn)受到了科學(xué)界的質(zhì)疑,。研究人員已經(jīng)認(rèn)識到程序性壞死并不是一個(gè)單純不受調(diào)控的細(xì)胞死亡過程。在機(jī)體中，特殊的信號會(huì)引發(fā)特定細(xì)胞的程序性壞死,，并遵循嚴(yán)格的死亡過程,，即程序性壞死。程序性壞死具有細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡的共同特征,。它受多種基因的調(diào)控,，通過激活特定的死亡信號通路，誘導(dǎo)細(xì)胞有規(guī)律的死亡,，也具有典型的細(xì)胞壞死特征,，包括亞細(xì)胞的變化和代謝功能的缺失。程序性壞死的信號通路由壞死小體和死亡受體調(diào)節(jié),，例如腫瘤壞死因子受體1 (tumor necrosis factor receptor 1, TNFR1),、Toll樣受體(Toll-like receptor)、DNA依賴的IFN 調(diào)節(jié)因子(DAI),，它們促進(jìn)壞死小體necrosomes的組裝并來誘導(dǎo)壞死,。RIPK1是第一個(gè)在壞死小體中發(fā)現(xiàn)的信號分子。程序性壞死參與多個(gè)信號通路的調(diào)節(jié),包括激活NF-κB(nuclear factor-κB)通路,MAP激酶級聯(lián),caspase-8依賴的凋亡通路,。隨著激酶RIPK3及其底物MLKL的發(fā)現(xiàn),，該通路關(guān)鍵分子成分的認(rèn)識也逐漸加深。在傳染病發(fā)生發(fā)展過程中,，致病性微生物通過分泌各種致病因子對抗或逃避宿主免疫系統(tǒng),。程序性壞死在病原的致病性和感染性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著非常重要的作用。一方面,，細(xì)胞通過程序性壞死消滅病原體,，增強(qiáng)自我防御能力。例如,小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(MEF)對單用TNF-α治療無效,但牛痘病毒(VV)編碼caspase抑制劑B13R,它可以抑制caspase的功能,并允許MEF應(yīng)對TNF-α-誘導(dǎo)的程序性壞死;這表明被病毒感染的細(xì)胞抑制caspases并激活程序性壞死,，使病毒被清除,。腸道致病性大腸桿菌(EPEC)中效應(yīng)蛋白NleB1的缺失使EPEC難以有效地在腸道上皮細(xì)胞中定植，提示細(xì)菌誘導(dǎo)的程序性壞死是機(jī)體的一種保護(hù)機(jī)制,。同樣,，將VV注射到野生型小鼠和同時(shí)敲除RIPK3和TNF受體的小鼠中，結(jié)果表明,與野生型小鼠相比,小鼠基因敲除RIPK3和TNF 受體表現(xiàn)出低炎癥和壞死水平而病毒復(fù)制水平較高,這表明病毒感染的宿主由于失去RIPK3 依賴的程序性壞死機(jī)制從而失去控制,進(jìn)一步表明程序性壞死參與宿主反病毒防御的過程,。另一方面,，程序性壞死有助于細(xì)菌在宿主體內(nèi)擴(kuò)散或增殖，大量細(xì)胞內(nèi)容物的釋放會(huì)加重周圍組織的損傷和炎癥,，這與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān),。對于感染性疾病，程序性壞死的可調(diào)節(jié)性可為有效緩解炎癥損傷和改善癥狀提供潛在的干預(yù)手段,。這篇綜述總結(jié)病原感染中程序性壞死的研究進(jìn)展,，以期提高對感染下疾病發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識和探索新的治療靶點(diǎn),。程序性壞死的發(fā)現(xiàn) 維持人體生理功能的調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)需要不斷調(diào)節(jié)增殖和死亡細(xì)胞。長期以來,，科學(xué)家們將細(xì)胞死亡分為兩種類型:一種是以細(xì)胞凋亡為代表的信號調(diào)控的死亡模式,，另一種是不受信號調(diào)控的程序性壞死。然而,，由于研究的增加,，越來越多的證據(jù)表明，體內(nèi)可能存在一種可調(diào)節(jié)的細(xì)胞壞死,。Laster等發(fā)現(xiàn)TNF可誘導(dǎo)細(xì)胞壞死或凋亡,，說明壞死不僅是一個(gè)被動(dòng)過程，也可以是一個(gè)主動(dòng)過程,，這種主動(dòng)死亡模式也被稱為程序性壞死,。1998年，研究人員利用VV感染豬腎細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡,，發(fā)現(xiàn)感染株誘導(dǎo)caspase-抑制性細(xì)胞因子效應(yīng),，修飾的蛋白 (CrmA)可導(dǎo)致細(xì)胞死亡并具有壞死特征。Vercammen等人發(fā)現(xiàn),，在抑制caspase的過程中，TNF處理的細(xì)胞發(fā)生壞死,，這進(jìn)一步表明程序性壞死是一個(gè)主動(dòng)的過程并解釋了導(dǎo)致其發(fā)生的可能條件,。2003年，Chan等首次將“程序性壞死”描述為一種RIP介導(dǎo)的細(xì)胞死亡形式,，不同于凋亡,、依賴于腫瘤壞死因子受體、腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)以及Fas,。為了探索這種細(xì)胞死亡的機(jī)制,，Degterev等人研究并篩選了15000種化合物，發(fā)現(xiàn)了一種名為necrostain-1 (nec1)的小分子,，它選擇性地抑制壞死細(xì)胞的死亡,，并將這種細(xì)胞死亡定義為程序性壞死。程序性壞死的干預(yù)研究有對后續(xù)研究有很多啟示,，比如程序性壞死是一種caspase依賴的細(xì)胞死亡的形式,，由TNF-α誘導(dǎo)的RIPK1, RIPK3和MLKL激活所介導(dǎo)。2012年,，細(xì)胞死亡命名委員會(huì)(NCCD)建議將程序性壞死作為這種新型細(xì)胞死亡(壞死)的專用術(shù)語,。在2018年，NCCD提出將程序性壞死定義為一種由細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)被干擾而引發(fā)的可調(diào)節(jié)性的細(xì)胞死亡(RCD),，該穩(wěn)態(tài)嚴(yán)重依賴于MLKL,、RIPK3和某些情況下RIPK1的激酶活性（見圖1）,。
目前認(rèn)為程序性壞死是一種類似于壞死的病理過程。它是由死亡受體和受體相互作用蛋白介導(dǎo)的,，而RIPK1和RIPK3之間的相互作用是其關(guān)鍵機(jī)制,。這種細(xì)胞死亡的特點(diǎn)是可控的，可程序化的,，不依賴于caspases,。當(dāng)相應(yīng)的配體與死亡受體結(jié)合時(shí)，如果存在caspase抑制劑或caspase基因被敲除或沉默,，則不發(fā)生凋亡,，細(xì)胞進(jìn)入程序性壞死過程。程序性壞死的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)如下:(1)形態(tài)學(xué)特征類似于壞死的細(xì)胞死亡,如嚴(yán)重?fù)p害年齡細(xì)胞完整性,、細(xì)胞和細(xì)胞器的腫脹,細(xì)胞膜破裂,細(xì)胞內(nèi)容物的損失,、核染色質(zhì)缺乏明顯的形態(tài)學(xué)變化。(2)細(xì)胞死亡伴凋亡和壞死的混合形態(tài)學(xué)特征,。(3)自噬是壞死后常見的下游反應(yīng),，常伴有自噬小體形成;(4)炎性細(xì)胞浸潤，在壞死組織和可產(chǎn)生大量活性氧(ROS)的壞死細(xì)胞中更為常見;(5)小分子Nec-1的特異性抑制作用,。程序性壞死的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 壞死性凋亡的發(fā)現(xiàn)具有重大意義,，它表明“被動(dòng)的、不受控制的”壞死類似凋亡,，至少可以部分被破壞和阻塞,，這引起研究人員廣泛的興趣。目前,，程序性壞死的起始階段被認(rèn)為是死亡結(jié)構(gòu)域(DD)接收器所觸發(fā)的,，例如TNFR1/2 以及Fas。同時(shí),，程序性也可由一系列病原體識別受體引發(fā),，如Toll樣受體(TLR)、核細(xì)胞結(jié)合和寡聚域樣受體(NLR),、Z-DNA結(jié)合蛋白1 (ZBP1;也被稱為DAI),。此外，研究還發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的受體 (TCR)信號通路也可引起程序性壞死,，但具體的分子機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究,。RIPK1和RIPK3已被證明在程序性壞死的壞死信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中至關(guān)重要。RIPK1首先被Stanger發(fā)現(xiàn)并命名為受體相互作用蛋白,。Holler等在2000年證明了RIPK1及其激酶活性對于缺乏RIPK1激酶的Jurkat T細(xì)胞的程序性壞死是必不可少的,，RIPK1激酶是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的程序性壞死的下游分子。Degterev發(fā)現(xiàn)RIPK1特異性抑制劑necrostatin-1 (nec1)可以抑制TNF介導(dǎo)的程序性壞死,。RIPK3是一種與RIPK1高度同源的蛋白,，也是程序性壞死過程中重要的信號分子,。He等人的研究 和Cho等人的研究都發(fā)現(xiàn)不活躍的K50A變異 不易傾向于程序性壞死，RIPK3-/-細(xì)胞不容易發(fā)生壞死,，抑制HT-29細(xì)胞中RIPK3的表達(dá)也降低了程序性壞死的可能性,。這些數(shù)據(jù)表明，RIPK3的激酶活性和RIP同型相互作用基序(RHIM)對于程序性壞死的信號通路至關(guān)重要,。RIPK1和RIPK3的N和C端之間存在一個(gè)RHIM域,，表明RIPK1和RIPK3可以相互作用形成RIPK1-RIPK3復(fù)合體。
許多遺傳學(xué)研究證實(shí)RIPK1在細(xì)胞存活和死亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用,。RIPK1基因敲除小鼠在出生后不久就會(huì)死亡,，這表明RIPKl在機(jī)體的發(fā)育、存活和死亡中起著重要的作用,。RIPK1敲除后的腸上皮細(xì)胞(IEC)引起嚴(yán)重甚至致命的腸道病變,，這些病變由FADD-caspase-8介導(dǎo)，主要由TNF引起,。然而,，角化細(xì)胞中RIPK1的特異性敲除通過使角化細(xì)胞對RIPK3- MLKL依賴的程序性壞死增敏，從而誘導(dǎo)幾種皮膚炎癥反應(yīng),，揭示了RIPK1作為角化細(xì)胞壞死抑制因子的新作用,。RIPK1在造血細(xì)胞中的缺失導(dǎo)致骨髓祖細(xì)胞壞死，引發(fā)炎癥并損傷造血干細(xì)胞,。綜合來說,，這些研究證明了RIPK1在阻止活細(xì)胞壞死中起重要作用。無激酶的RIPK1等位基因的敲除小鼠在出生后沒有死亡或出現(xiàn)炎癥性異常,，這表明RIPK1通過激酶的獨(dú)立結(jié)構(gòu)功能調(diào)節(jié)細(xì)胞存活。RIPK1所致的細(xì)胞死亡仍有待于闡明,但在體外實(shí)驗(yàn)中缺乏RIPK1激酶活性腫瘤壞死因子刺激導(dǎo)致體內(nèi)FLIPL退化,，說明獨(dú)立結(jié)構(gòu)RIPK1激酶維持促進(jìn)生存信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)是至關(guān)重要的,。RIPK1通過細(xì)胞凋亡或程序性壞死介導(dǎo)細(xì)胞死亡。一方面,，RIPK1激酶活性的缺乏在一定程度上抑制了RIPK3在IECs和角蛋白細(xì)胞缺陷FADD中介導(dǎo)的壞死作用,，進(jìn)一步證明了RIPK1激酶活性依賴和獨(dú)立的誘導(dǎo)活細(xì)胞壞死的通路的存在。另一方面,，RIPK1激酶活性的缺乏和RIPK3的缺失保護(hù)小鼠不受TNF誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的影響,，這表明RIPK1依賴的激酶促進(jìn)了細(xì)胞中的程序性死亡;這對于治療TNF誘導(dǎo)的SIRS至關(guān)重要，而不是直接誘導(dǎo)促炎基因,。RIPK3和相應(yīng)的底物MLKL在程序性壞死中是必不可少的,。與RIPK1相似，RIPK3在壞死過程中高度磷酸化,，Ser227位點(diǎn)的磷酸化修飾是底物MLKL磷酸化修飾的必要條件,。RIPK3與RIPK1之間的交互作用主要由RHIM調(diào)控的, 它是一種疏水片段β-sheet結(jié)構(gòu),。目前有四種RHIM蛋白:RIPK1、RIPK3,、TRIF和DAI,。因此，RIPK3和其他三個(gè)分子可以通過RHIM形成復(fù)合物激活底物MLKL,，并通過MLKL作用于線粒體,，導(dǎo)致細(xì)胞程序性壞死。與RIPK1相比,，RIPK3主要通過激酶活性發(fā)揮作用,。RIPK3的活性受磷酸化、泛素化和caspase依賴性裂解的調(diào)控,。RIPK3酶滅活突變可以通過阻止RIPK1的磷酸化來防止壞死,，可以促進(jìn)RIPK3-/-細(xì)胞的壞死。當(dāng)RIPK1不被磷酸化,， 凋亡小體不能被形成,，RIPK3-/-敲除小鼠的細(xì)胞不能被激發(fā)程序性壞死在體內(nèi)。程序性壞死的發(fā)生對于細(xì)胞的死亡尤為重要,，但目前為止,，程序性壞死發(fā)生的具體機(jī)制在上游信號研究中尚不明確。MLKL是目前研究發(fā)現(xiàn)的最重要的程序性壞死的下游效應(yīng)因子,。RIPK3的磷酸化進(jìn)而導(dǎo)致下游MLKL激酶結(jié)構(gòu)域的357位蘇氨酸和358位絲氨酸的磷酸化,。MLKL的磷酸化可以導(dǎo)致從單體狀態(tài)到齊聚物狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。Oligomerized MLKL結(jié)合肌醇磷酸鹽和心肌脂質(zhì),它將凋亡小體從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞膜,它可以調(diào)節(jié)鈉離子和鈣離子通過離子通道的涌入,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的滲透壓變化或寡聚化MLKL形成滲流通道的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞細(xì)胞膜的完整性,導(dǎo)致程序性壞死,。應(yīng)用磺胺類化合物來消除或者抑制MLKL和T357/S358變異不能預(yù)防凋亡小體的形成,，但可以預(yù)防下游信號導(dǎo)致的程序性死亡。此外,，通過敲除人類結(jié)直腸癌HT-29細(xì)胞和MLKL缺陷小鼠的MLKL基因,，可以阻斷TNF誘導(dǎo)的程序性壞死，說明MLKL在程序性壞死中的重要作用,。因此,，MLKL是程序性壞死的關(guān)鍵下游調(diào)節(jié)因子，是程序性壞死的執(zhí)行器,。程序性壞死在病毒感染中的作用 病毒的傳播取決于受感染細(xì)胞的狀態(tài),。病毒和真核細(xì)胞之間有一種復(fù)雜的相互作用。病毒感染后,，細(xì)胞死亡,，從而阻止病毒繁殖，而一些病毒編碼細(xì)胞死亡的抑制因子以抵消這種保護(hù)機(jī)制,。該病毒不僅可以抑制凋亡通路,，還可以抑制細(xì)胞壞死通路,，這表明兩種預(yù)期的程序性細(xì)胞死亡機(jī)制對宿主防御至關(guān)重要。小鼠巨細(xì)胞病毒(MCMV)含有多種抑制細(xì)胞死亡的蛋白質(zhì),，如M45編碼的RIP激活病毒抑制劑(vIRA),，它可能通過與在DAI (ZBPl)、RIPK1和RIPK3中的RHIM結(jié)合而抑制病毒誘導(dǎo)的程序性壞死,。研究發(fā)現(xiàn)vIRA通過與ripk3相接觸或模仿zbp1與ripk3的相互作用形成異型淀粉樣結(jié)構(gòu),，從而發(fā)揮阻斷效應(yīng)，使病毒得以大量復(fù)制,。此外,，人類巨細(xì)胞病毒(HCMV)可以通過編碼和表達(dá)IEG1基因來抑制MLKL的激活，而不是通過RHIM干擾相關(guān)蛋白的相互作用,，但具體的潛在機(jī)制仍有待探索,。一些病毒可以“關(guān)閉”DAMPs的分泌，或抑制TLRs,、DAMPs和PAMPs之間的相互作用,，以防止免疫應(yīng)答。例如,，VV表達(dá)的A52R蛋白可以抑制TLR2,、TLR4、TLR9介導(dǎo)的信號傳遞,，WNV（West Nile Virus）非結(jié)構(gòu)蛋白1 (NS1)等dsRNA病毒編碼的螯合蛋白可以抑制TLR3信號通路,。從某種意義上說，病毒誘導(dǎo)的程序性壞死有利于宿主的生存,。一方面,，感染的細(xì)胞可以被移除以防止病毒繼續(xù)復(fù)制。另一方面,，游離病毒可被程序性壞死誘導(dǎo)的強(qiáng)免疫炎癥反應(yīng)所消滅,。成纖維細(xì)胞的VV感染可導(dǎo)致對TNF誘導(dǎo)的和caspase無關(guān)的程序性壞死的敏感性增加。雖然這種抗病毒策略增加了與VV感染相關(guān)的病理,，但它可以限制病毒的復(fù)制以保護(hù)細(xì)胞免受感染,。因此,，當(dāng)RIPK3缺陷時(shí),，由于壞死和炎癥誘導(dǎo)機(jī)制的損傷，小鼠感染很難控制,。RIPK3-/-小鼠表現(xiàn)出對單純皰疹病毒1型(HSV-1)的高敏感性,，因?yàn)?/span>HSV-1可以編碼和表達(dá)含有RHIM的ICP6蛋白，可直接與null - ripk3蛋白結(jié)合,，激活程序性壞死,。HSV-1不編碼ICP6,，當(dāng)它感染野生型小鼠時(shí)可以產(chǎn)生類似的結(jié)果。有趣的是,，對于HSV- 2編碼的ICP6蛋白或同源蛋白ICP10,，由于ICP6和ICP10通過RHIM干擾RIPK1和RIPK3的相互作用，可以得出相反的結(jié)論,。當(dāng)宿主細(xì)胞被流感病毒感染時(shí),，RIPK3敲除動(dòng)物表現(xiàn)出高度的易感性，MLKL敲除小鼠相對不敏感的,；然而,，在MLKL基因缺陷動(dòng)物中模擬敲除FADD可以恢復(fù)其敏感性，提示RIPK3的抗病毒作用可能既依賴于下游MLKL介導(dǎo)的壞死通路,，也依賴于FADD介導(dǎo)的凋亡通路,。此外,研究表明,流感病毒NS1蛋白之間的相互作用和增加MLKL齊聚反應(yīng)和膜易位,增加激活NLRP3炎癥小體,和促進(jìn)的成熟和分泌interleukin-1β(IL-1β)。程序性壞死在細(xì)菌感染中的作用 程序性壞死在細(xì)菌感染中發(fā)揮著重要作用,。腸致病性大腸桿菌 (EPEC) 能合成和分泌大量的免疫原性效應(yīng)蛋白NleB1,它可以通過修飾FADD和RIPK1死亡域的精氨酸殘基來阻止細(xì)胞凋亡和壞死,。NleB1敲除的EPEC不能在腸上皮細(xì)胞上定植，提示細(xì)菌誘導(dǎo)的程序性壞死在生物體內(nèi)是一種保護(hù)機(jī)制,。同樣地,，RIPK3的缺失導(dǎo)致宿主細(xì)胞對腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌的敏感性增加，如果同時(shí)敲除FADD或caspase-8,，細(xì)胞的敏感性可能會(huì)提高,。
病原體的復(fù)制不可避免地激活了宿主的免疫防御系統(tǒng)，因此一些細(xì)菌進(jìn)化出了復(fù)雜的免疫逃避機(jī)制,。在體外,，傷寒沙門氏菌逃避TNFα，導(dǎo)致受感染巨噬細(xì)胞中RIPK1和RIPK3依賴的程序性細(xì)胞死亡,。在鼠傷寒沙門氏菌靜脈感染模型中,，RIPK3敲除可顯著減少脾臟巨噬細(xì)胞死亡，減少細(xì)菌數(shù)量,，延長小鼠存活時(shí)間,。通過對口腔傷寒沙門氏菌感染模型的研究發(fā)現(xiàn)，在感染過程中,，外蛋白B (SopB)表達(dá)水平下降,，促進(jìn)了細(xì)菌的易位，增加了巨噬細(xì)胞的程序性壞死,，加重了細(xì)菌的發(fā)病機(jī)制,。此外，沙門氏菌還可以通過靶定RIPK1/3靶向誘導(dǎo)miR-155來增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的壞死。TNF可控制塊狀分枝桿菌感染(MTB),，但是TNF的過度激活可能導(dǎo)致組織損傷和器官衰竭,。結(jié)核分枝桿菌,TNF-α和程序性壞死之間存在復(fù)雜的關(guān)系。MTB感染后,過度釋放TNF-α會(huì)導(dǎo)致RIPK1/RIPK3/MLKL依賴的壞死信號通路激活,，在巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生大量活性氧以清除和控制細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的生長和繁殖,。當(dāng)細(xì)胞程序性壞死時(shí)，釋放的活性氧在殺死細(xì)菌的同時(shí)破壞細(xì)胞,，導(dǎo)致活細(xì)菌從細(xì)胞中釋放出來,。因此，控制細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的生長,，防止感染巨噬細(xì)胞的死亡和細(xì)胞外細(xì)菌的擴(kuò)散是有效控制感染的關(guān)鍵,。金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus, SA)產(chǎn)生的毒素可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的壞死，是細(xì)菌引起肺損傷的主要致病機(jī)制之一,。當(dāng)RIPK或MLKL被抑制時(shí),，由毒素引起的細(xì)胞毒性作用被阻止。MLKL抑制劑也阻斷caspase-1和IL-1β的產(chǎn)物,。與野生型小鼠相比,，RIPK3基因敲除小鼠對SA的清除有顯著提高。因此,，SA毒性可以導(dǎo)致RIPK1/RIPK3/MLKL調(diào)控的程序性壞死以及促炎癥因子TNF, IL-6, IL-1α和IL-1β的分泌,。此外，肺炎軍團(tuán)菌感染巨噬細(xì)胞可導(dǎo)致快速的組蛋白b依賴性壞死和釋放HMGB1,。流產(chǎn)布魯氏菌可引起小鼠巨噬細(xì)胞caspase 2介導(dǎo)的凋亡和壞死,。程序性壞死是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡形式。在生理?xiàng)l件下,，程序性壞死是體內(nèi)正常的程序化細(xì)胞事件,。通過基因調(diào)控，機(jī)體啟動(dòng)程序性壞死并采取自殺保護(hù)措施,，既能促進(jìn)細(xì)胞的正常代謝,，又能參與維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，清除體內(nèi)非必要的或病理的細(xì)胞,，消除潛在的疾病危害,。然而，在病理?xiàng)l件下,，各種疾病的發(fā)生,、發(fā)展均涉及到壞死作用，其作用也十分復(fù)雜,。程序性壞死可能通過保護(hù)或加重?fù)p傷而對不同階段疾病的結(jié)局產(chǎn)生特定的影響,。程序性壞死在感染性疾病、急性炎癥,、神經(jīng)退行性疾病和腫瘤中起重要作用,。程序性壞死是由多種基因的激活和高表達(dá)調(diào)控的一種細(xì)胞死亡，其中以RIPK1,、RIPK3和caspase家族基因的作用最為明顯,。近年來，許多研究表明,，抑制caspase家族活性以及RIPK1與RIPK3的相互作用是促進(jìn)細(xì)胞凋亡或程序壞死的重要因素?，F(xiàn)有的針對程序性壞死的干預(yù)措施主要分為兩類。一類是小分子抑制劑,，包括Nec-1（特異性的抑制RIPK1）, GSK’840 （特異性的抑制RIPK3）,以及NSA（特異性的抑制MLKL）, 以及通過線粒體質(zhì)量控制(MQC)影響線粒體分裂的分子,，例如MDIVI-1， 二甲雙胍和白藜蘆醇,。它抑制Drp1,，阻斷程序性壞死，提高疾病的預(yù)后,。另一類是基因水平的干預(yù)（目前僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）,，例如RIPK1和RIPK3激酶域突變小鼠的構(gòu)建(RIPK1Δ/Δand RIPK3Δ/Δ) ，在胚胎發(fā)育過程中防止胚胎死亡,，在出生后防止壞死和炎癥,。此外，一些天然藥物可通過多種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞壞死,，從而殺傷腫瘤細(xì)胞,。紫草素及其類似物引起的程序性壞死是普遍現(xiàn)象，避免了腫瘤耐藥性,。具有高表達(dá)的抗凋亡蛋白的細(xì)胞系,，例如MCF-7 and HEK293，仍然對紫草素誘導(dǎo)的程序性壞死敏感,，這說明紫草素可以避免腫瘤細(xì)胞對凋亡的抵抗,，也可能通過程序性壞死信號通路參與細(xì)胞的殺傷。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,，腫瘤細(xì)胞生長受到抑制,，肺轉(zhuǎn)移瘤生長受到抑制，模型動(dòng)物存活率提高,。將小分子程序性壞死抑制劑的選擇性靶點(diǎn)與特異性基因編輯技術(shù)相結(jié)合,，有望為感染性疾病及其他壞死表型疾病的防治提供有效的措施和綜合策略。近10年來,，由于其廣闊的臨床和科研前景,，對程序性壞死所涉及的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制進(jìn)行了廣泛而深入的研究,，但研究仍處于初級階段，存在一些有待解決的問題:（1）程序性壞死的機(jī)制和調(diào)控尚不清楚,，需要通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡明,。例如，是什么機(jī)制控制著壞死小體的形成和活動(dòng),？什么是MLKL調(diào)控程序性壞死的機(jī)制,？(2)目前還缺乏與壞死細(xì)胞凋亡相關(guān)的特異性分子，無法確定其發(fā)生的程度,、部位和程度,，阻礙了程序性壞死研究的臨床應(yīng)用。（3）程序性壞死與其他細(xì)胞死亡信號通路的關(guān)系及交叉點(diǎn)復(fù)雜,。例如,，程序性是一種新的細(xì)胞死亡通路，還是其他細(xì)胞死亡通路的一個(gè)分支,，是否存在“核心細(xì)胞死亡通路”,，這些都需要通過明確分子機(jī)制來明確。(4)程序性壞死在病原體的侵襲,、復(fù)制和傳播中的作用方式也必須加以解決,。闡明上述問題將產(chǎn)生更多的方法來抑制或誘導(dǎo)靶細(xì)胞壞死的發(fā)生。因此,進(jìn)一步說明程序性壞死在不同疾病中的作用及其調(diào)控機(jī)制不僅有助于深入理解細(xì)胞死亡模式,，也在程序性壞死疾病治療的選擇靶點(diǎn)和分子靶向藥物上發(fā)揮重要作用,。
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