? Ripk3^-/-小鼠在年老時依然保持生育能力

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生命個體為什么會衰老？不同生物為什么衰老的速度不同,？這是人類有思考以來不能回避的問題,。佛曰人生苦，衰老七之二,；莊子感夏蟲,，今生不語冰。古今中外,，多少至圣賢哲,，為生命的奇妙而贊嘆；同時也為生命無奈的老去而感傷,。

時光冉冉,，轉(zhuǎn)眼到了二十一世紀(jì)。我們了解了生命的遺傳基礎(chǔ),；生命活動的能量來源,；和多種疾病的分子機(jī)理和治療方法。對生命的衰老也開始在基因水平有了研究,。

在衰老領(lǐng)域走在前列的是以秀麗線蟲為模式動物的研究,。其中里程碑的發(fā)現(xiàn)是谷歌Calico的研發(fā)副總裁Cynthia Kenyon在1993年發(fā)表的一個胰島素類似蛋白的單基因突變可以大幅延長線蟲的壽命。從而奠定了衰老的遺傳基礎(chǔ),。后續(xù)工作又發(fā)現(xiàn)生殖系統(tǒng)缺失,，線粒體質(zhì)量控制加強(qiáng),，和能量攝取減少都能夠延長線蟲的壽命。這些在線蟲中對壽命延長的結(jié)論在其他動物包括哺乳類動物很多都是保守的,。

然而為什么以上這些功能的改變可以延緩衰老,？衰老是否開始于某個器官？某個細(xì)胞,？還是某個生化通路,？這些問題目前還不清楚。所以針對衰老是否可以開發(fā)出特異抗衰老的藥物,，目前仍然如徐福要尋找的仙山那么飄渺,。雖然很多人根據(jù)科學(xué)文獻(xiàn)的一鱗半爪通過節(jié)食，喝紅酒（里面的白藜蘆醇）和吃二甲雙胍來試圖延緩衰老,，但是是否有效還沒有翔實的科學(xué)證據(jù),。

? RIPK1的激酶抑制劑（RIPA-56）阻斷小鼠生殖系統(tǒng)的衰老

在今年8月15日上線的eLIFE雜志上，北京生命科學(xué)研究所王曉東實驗室發(fā)表了他們實驗室的最新論文,。講述了在老鼠上發(fā)現(xiàn)了控制雄性生殖系統(tǒng)衰老的信號通路,。并同北生所張志遠(yuǎn)實驗室共同開發(fā)了針對這一衰老通路的一個關(guān)鍵激酶的小分子化合物，通過長期喂含有此化合物食物的小鼠,，取得了阻斷小鼠雄性生殖系統(tǒng)衰老的效果,。當(dāng)吃正常食物的對照組小鼠基本喪失生育能力后，吃藥的小鼠的生育能力基本保持不變,。解剖結(jié)果顯示喂藥的老的小鼠和年輕小鼠的組織器官基本一致,，雄性荷爾蒙水平得以維持。伴隨衰老相關(guān)的癥狀如體重增加,，毛發(fā)稀疏不再出現(xiàn),。據(jù)目前所知，這是第一個在哺乳類動物中所發(fā)現(xiàn)的,，在分子,，細(xì)胞，器官,，和整體動物水平上完整描述的衰老通路,。像很多科學(xué)上重要的發(fā)現(xiàn)一樣，該衰老通路的發(fā)現(xiàn)過程也充滿了偶然性,。王曉東實驗室過去沒有專門研究過衰老,。他們二十幾年的研究一直注重在細(xì)胞程序性死亡。早期多專注細(xì)胞凋亡,；近來更著力于一種細(xì)胞程序性壞死過程,。他們發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞死亡是由細(xì)胞膜結(jié)合激酶RIPK3和它的底物MLKL來執(zhí)行的。RIP3在執(zhí)行由腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的死亡過程中需要由一相似激酶RIP1來激活,；激活的RIP3又通過磷酸化MLKL而使MLKL激活,；激活后的MLKL寡聚化后在細(xì)胞膜上打孔，引起細(xì)胞死亡,。在一項和衰老完全無關(guān)的研究中,，他們實驗室的博士生孟令君同學(xué)發(fā)現(xiàn)缺失RIP3基因的雄性小鼠在高齡后生殖系統(tǒng)明顯衰老癥狀沒有出現(xiàn)。這項發(fā)現(xiàn)當(dāng)時大家雖然覺得很有意思,，但隨后的幾年也沒有引起他們的重視,。其主要因素是如何才能找到分子機(jī)理當(dāng)時不明朗。

這個課題在李典镕同學(xué)加入實驗室后走上了快車道,。他和孟令君以及另一位動物專家徐濤合作,，發(fā)現(xiàn)MLKL缺失的小鼠有同樣的表型。他們還在正常衰老的老鼠睪丸生殖干細(xì)胞上檢測到了RIP3特異激活MLKL的磷酸化信號,。然后他們給年輕小鼠的睪丸內(nèi)打了一針特異誘導(dǎo)RIP1/RIP3/MLKL激活的試劑,，發(fā)現(xiàn)可以引起生殖系統(tǒng)早衰。最后他們和張志遠(yuǎn)實驗室合作,，共同開發(fā)了RIP1的抑制劑,，在小鼠生殖系統(tǒng)將要衰老的時間開始給小鼠喂藥，結(jié)果阻斷了整個生殖系統(tǒng)的衰老,。

盡管RIP3和MLKL缺失與喂RIP1抑制劑的雄小鼠能有更長的生殖能力,，但它們在進(jìn)入老年后所生下的后代與年輕雄鼠的后代比多出很多缺陷。有著比例很高的出生前和出生后的死亡率,。所以動物生殖系統(tǒng)衰老會有效的把雄鼠由年老而積累了損傷的生殖細(xì)胞（精子）從種群繁殖中剔除出去,，從而保障種群的進(jìn)化活力。所以該程序性衰老對動物種群健康有著重要作用,。

目前人類是唯一把生殖活動和生殖分開的生物,。如果該生殖衰老通路在小鼠和人之間是保守的，那么我們可以通過阻斷該衰老通路從而保持男性生殖活力和預(yù)防如前列腺增生等由衰老所帶來的男性疾病,。將對整個人類的健康有重要作用和意義,。

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https:///10.7554/eLife.27692.001