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致醫(yī)生同行： 歡迎訂購《指南解讀》會員（點擊了解詳情） 致患者及家屬： 疾病咨詢或疾病全程管理,，請加黃醫(yī)生微信：30842121 本文轉載自公眾號：奇點網(wǎng)，文末加個人體會,！ 2018年開年,，腸道微生物攜手免疫治療在《科學》雜志連發(fā)三篇文章，一次又一次地證明：腸道微生物對免疫治療的療效起著決定性作用,，研究人員也在不斷挖掘能夠增強免疫治療效果的菌種,。
一年過去了，在2019年的開年,，再次等來了腸道微生物和免疫治療的好消息,。在1月下旬的《自然》雜志上，來自日本慶應義塾大學醫(yī)學院的Kenya Honda博士帶領團隊發(fā)表研究,，他們找到了11株腸道微生物,，能夠增加CD8+T細胞的水平，增強由它介導的抗腫瘤免疫反應,，抑制腫瘤進展的效果與免疫檢查點抑制劑持平,，甚至更好！兩者聯(lián)合使用時，抗腫瘤效果更加優(yōu)秀,。[1] Kenya Honda博士
在過去的研究中,，研究人員們大多關注的是CD4+T細胞，對腸道微生物與CD8+T細胞的相互作用了解的很少,，但其實,，微生物介導的CD8+T細胞的激活在宿主抵抗病原體感染和抗腫瘤免疫反應中也發(fā)揮著非常重要的作用。[2,3]與主要發(fā)揮“輔助”作用的CD4+T細胞（輔助T細胞）不同,，CD8+T細胞也叫作細胞毒性T細胞,，可以直接殺死癌細胞和被病毒等感染的細胞。
在這次的研究中,，研究人員首先招募了六名健康的志愿者,，采集了他們的糞便樣本，再分別移植給無菌小鼠,。結果發(fā)現(xiàn),，小鼠們產(chǎn)生干擾素γ的CD8+T細胞（INFγ+CD8 T細胞）的水平相差不少，其中移植了第二名志愿者糞便樣本的小鼠水平最高,。
毫無疑問,，接下來的工作就是要找到提高了INFγ+CD8 T細胞水平的具體腸道微生物了。經(jīng)過抗生素處理,、16S rRNA測序和一系列篩選,，研究人員初步鎖定了26株菌株，在它們中,，通過不同的組合和實驗分析,，最終，有11株脫穎而出,，它們與INFγ+CD8 T細胞水平呈最強的正相關關系,。
不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn),，這11株菌株組成了一個“聯(lián)合體”（11-mix）,，它們共同發(fā)揮作用，其中,，4株非擬桿菌目的細菌是聯(lián)合體的“核心”（4-mix）,，另外7株擬桿菌目的細菌（7-mix）則扮演著“支持者”的角色。 11-mix就是我們要的,！
找到了這11株菌株之后,，研究人員開始著手證明它們抵抗病原菌和抗腫瘤的效果。他們將單核細胞增多性李斯特氏菌（Listeria monocytogenes,，簡稱單增李斯特菌）分別喂給無菌小鼠,、移植了11株菌株（11-mix）的小鼠和移植了26株菌株中其他10株（10-mix）的小鼠,，單增李斯特菌是冷藏食品中一種主要的病原菌，感染后表現(xiàn)出單核細胞增多,，會導致腦膜炎和敗血癥,。
喂食后的第一天，小鼠們就開始萎靡不振,，體重明顯下降,，但是從第二天開始，11-mix組小鼠的CD8+T細胞就奪回了主動權,，它們的體重不再下降,，而另外兩組小鼠則越降越厲害。當通過抗體消除了CD8+T細胞之后,，11-mix的保護作用也就消失了,。 喂食單增李斯特菌后，小鼠體重隨時間（天）下降的百分比,，GF為無菌小鼠
在證明抗腫瘤效果的實驗中,，研究人員首先選擇了結直腸癌細胞（MC38細胞），給無菌小鼠注射癌細胞后,，為了全方位多角度地展示11-mix的優(yōu)秀,，研究人員將小鼠分為了6組，分別是什么都不做,，任由腫瘤肆意生長的對照組,；使用PD-1抗體治療組；11-mix組,；PD-1抗體+11-mix組,；10-mix組和PD-1抗體+10-mix組。
這樣一來,，結果一方面體現(xiàn)出了，在不使用PD-1抗體的情況下,，11-mix本身就有不錯的抗腫瘤效果,，甚至比單獨使用PD-1抗體效果還要好！另一方面,，與PD-1抗體聯(lián)用之后,，在20天的觀察期內(nèi)，腫瘤的大小更是幾乎沒有發(fā)生變化,，而其他幾組的增長曲線都快起飛了,。 a：MC38細胞注射后，腫瘤體積隨著時間（天）的變化,，GF為無菌小鼠 b：6組小鼠TNFγ+CD8 T細胞水平的對比
類似的結果也表現(xiàn)在了本身攜帶腸道微生物組的無特定病原體（SPF）小鼠中,，不過因為自身腸道微生物的存在,，所以11-mix移植后的效果比無菌小鼠移植后的效果要差一些（但還是相當不錯的）。研究人員將PD-1抗體換成了更老牌的免疫檢查點抑制劑——CTLA-4抗體后,，幾個組間抗腫瘤效果的對比也沒有發(fā)生明顯改變,。同樣的治療效果在黑色素瘤模型小鼠中也得到了驗證。 d：MC38細胞注射后,，SPF小鼠腫瘤體積隨著時間（天）的變化 e：6組小鼠TNFγ+CD8 T細胞水平的對比 不過,，斯坦福大學的研究人員提出，如果它們應用在臨床上,，還有一些潛在的隱患需要特別注意,，例如，免疫檢查點抑制劑的一大副作用是出現(xiàn)自身免疫反應,，INFγ+CD8 T細胞水平的增加是否會加劇這種副作用,？另外，細菌移植前需要使用抗生素對患者進行預處理,，讓細菌能夠順利地定植,，這種處理可能會增加患者病原菌（如艱難梭菌）感染的風險。[4][這些都還需要在未來的試驗中進行驗證,，找到能夠平衡療效與風險的方法,。
但總的來說，它仍然是一個“突破性”的進展,，因為這是首次鑒定出的,，一個可以增強免疫檢查點抑制劑效果的人類腸道細菌“聯(lián)合體”,[5]它們?yōu)槔媚c道微生物治療癌癥這個愿景提供了又一條可行的通路。 參考資料： [1].Tanoue T, Morita S, Plichta D R, et al. A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity[J]. Nature, 2019: 1. [2].Ichinohe T, Pang I K, Kumamoto Y, et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108(13): 5354-5359. [3].Bhatt A P, Redinbo M R, Bultman S J. The role of the microbiome in cancer development and therapy[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2017, 67(4): 326-344. [4].Reticker-Flynn N E, Engleman E G. A gut punch fights cancer and infection[J]. 2019. [5].https:///news/2019-01-human-microbiome-derived-bacterial-strains-antitumor.html END 個人體會： 近年來,，不斷有《Nature》,、《Science》、《Cell》等頂級期刊報道了腸道微生物參與腫瘤的發(fā)病機制,、通過調(diào)節(jié)腸道微生物可能增強癌癥免疫治療的效果和減輕毒副作用,。 本人亦非常看好干預腸道微生物在腫瘤預防和治療中的發(fā)展前景,，原因有三：1.有研究表明,，腫瘤可能是一種代謝病。高危因素的累積暴露和內(nèi)外環(huán)境的改變,，最終導致人體基因突變而致癌,；2.相比人類基因（第一基因），腸道微生物組（第二基因）的可干預性更強,；3.自身將益生菌輔助用于腫瘤患者的一些臨床觀察經(jīng)驗,。 盡管目前有關腸道微生物的研究多數(shù)還處在基礎研究和宏基因學階段，但也有一些臨床研究表明了腸道微生物和腫瘤的相關性,。截至目前,，在臨床實踐中,，我給不少腫瘤患者單獨或聯(lián)合使用益生菌和/或其代謝物來預防或處理化療、放療,、免疫和靶向治療相關的毒副作用（尤其是胃腸道反應,、手足綜合癥和放射性炎癥），效果顯著,?；谝恍┡R床經(jīng)驗的分享和國外一些相關基礎研究的報道，目前一些感興趣的專家朋友正在申請過倫理,，計劃做相關的臨床研究,，敬請后續(xù)關注！ 腸道微生物的調(diào)節(jié),，是否可能為患者帶來總生存期的獲益,？有待更多的研究和時間去觀察和驗證。 最后,，我們衷心祝愿在新的一年中,，癌癥的研究有更大的突破！ 《指南解讀》團隊全體成員,，給大家拜年了,！
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