本文來自微信公眾號：Nature Portfolio（ID：nature-portfolio）,，作者：Nature Portfolio，原文標題：《一鍵還原,！用尼安德特人基因培養(yǎng)出古人類的“迷你大腦”》,，頭圖來自：nature

研究人員成功創(chuàng)造出了極小的大腦“類器官”，這些類器官含有現(xiàn)代人已滅絕的親戚——尼安德特人和丹尼索瓦人——的變異基因,。這些組織由經(jīng)過改造的人體干細胞培養(yǎng)而來,，雖遠不能代表這兩個古代人種的大腦，但它們與人類的類器官表現(xiàn)出了明顯差別,，包括大小,、形狀和肌理上的差別。以上結(jié)果發(fā)表在2月11日的《科學》上[1],，或能幫助科學家理解人類大腦演化的遺傳途徑,。

瑞士巴塞爾大學的發(fā)育生物學家Gray Camp評價道，“這是一篇非同一般的文章,，提出了非同一般的結(jié)論,。”Camp的實驗室去年報告[2]了他們正在培養(yǎng)一種大腦類器官，他們的類器官中攜帶了一個在尼安德特人和現(xiàn)代人中常見的基因,。而這篇新論文更進一步,，直接研究了已經(jīng)在人類演化過程中丟失的變異基因。不過,，Camp對結(jié)果的指示意義持懷疑態(tài)度,，并表示這項研究引出了更多的問題，需要進一步研究,。

現(xiàn)代人與尼安德特人和丹尼索瓦人的親緣關(guān)系超過與任何現(xiàn)生靈長類動物的親緣關(guān)系,，尼安德特人約40%的基因組如今仍存在于現(xiàn)生人類中。但是,，研究這些古人類大腦的手段很有限——軟組織很難保存下來,，大多數(shù)研究都側(cè)重于分析化石頭骨的大小和形狀。了解古人類與現(xiàn)代人的基因差異非常重要,，因為這能告訴我們現(xiàn)代人到底特別在什么地方——尤其是我們的大腦,。

相比現(xiàn)代人的大腦類器官（上圖），攜帶古人類變異基因的大腦類器官（下圖）更小,，且肌理粗糙,。來源：C. A. Trujillo et al./Science

這支研究團隊由加州大學圣迭戈分校的神經(jīng)科學家Alysson Muotri領(lǐng)銜，他們使用基因組編輯技術(shù)CRISPR–Cas9將古人類的NOVA1基因?qū)肴硕嗄芨杉毎麅?nèi)——多能干細胞能夠發(fā)育成所有類型的細胞,。他們將這些細胞培養(yǎng)成直徑最大5毫米的類器官,，也就是一團類似大腦的組織，并將其與正常的人腦類器官放在一起比較,。

研究人員立刻發(fā)現(xiàn),，表達古人類NOVA1變異基因的類器官很不一樣。Muotri說：“一看到這個類器官的形狀時,，我們就知道它不一般,。”現(xiàn)代人的大腦類器官一般是光滑的球形,，而含有這種古基因的類器官表面粗糙,、紋路復雜、體積更小,。作者認為,，這可能是細胞生長和增殖的差異導致的。

基因組對比

為了決定在類器官中表達的古人類基因,，研究人員事先將一個現(xiàn)代人的基因組序列庫與兩個尼安德特人和一個丹尼索瓦人的幾近完整的基因組進行了對比,。對比發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代人和古人類有61個基因明顯不一樣,。其中,，NOVA1參與形成大腦的突觸，也就是神經(jīng)連接；NOVA1活性的改變還與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān),。

現(xiàn)代人的NOVA1基因與古代人的變異版本只差一個堿基——古代人的這個基因今天仍存在于其他靈長類動物中,。研究人員利用CRISPR–Cas9技術(shù)將這個古代基因編輯到干細胞內(nèi)，并發(fā)現(xiàn)古人類類器官產(chǎn)生的NOVA1蛋白中的單個氨基酸發(fā)生了改變,。Muotri說：“所有現(xiàn)代人,，或者說幾乎所有現(xiàn)代人，現(xiàn)在攜帶的都是這個新版本而不是古代版本,，這意味著它在某個演化階段為我們帶來了巨大優(yōu)勢,。所以現(xiàn)在的問題是到底是哪些優(yōu)勢？

不僅如此,，這些古人類的類器官與現(xiàn)代人的類器官在分子水平上也有不同,。研究團隊發(fā)現(xiàn)，兩者之間有277個基因的活性存在差異,，部分基因已知會影響神經(jīng)元的發(fā)育和連接,。因此，古人類的類器官含有不同水平的突觸蛋白,，它們的神經(jīng)元放電模式更不規(guī)律,。此外，還有證據(jù)表明其成熟也更快,。

巨大差異

德國慕尼黑大學演化遺傳學家Wolfgang Enard說：“最重要的發(fā)現(xiàn)是,，將（該基因）還原為古代版本后，對類器官也產(chǎn)生了影響,。”如此小的一個遺傳學差異造成了如此顯著的改變,，這讓Enard驚嘆不已,，但他也懷疑這個類器官的奇異外觀是否真的能揭示關(guān)于尼安德特人大腦的關(guān)鍵信息。

Camp對此也持謹慎態(tài)度,，他認為這些類器官不能完全代表尼安德特人真正的大腦,。相反，研究人員觀察到這些特性差異,，可能是因為他們改變的這個蛋白是現(xiàn)代人體內(nèi)的一個重要蛋白,，它的出現(xiàn)是時間長河里許多突變累計作用的結(jié)果。他說,，“這就像層層疊積木一樣,，你抽出一個氨基酸，大腦就無法正常運轉(zhuǎn)了,?！?/p>

不過，田納西州范德比爾特大學的演化神經(jīng)科學家Suzana Herculano-Houzel認為，用基因編輯技術(shù)培養(yǎng)類器官的方法或能用于研究靈長類動物的大腦演化,。Muotri的團隊計劃讓編輯后的類器官攜帶其他古代基因,，進一步增進對人類大腦的認識。他說,，如果研究人員能破解大腦演變成如今狀態(tài)的演化路徑,，或許就能增加對大腦相關(guān)疾病的理解。

參考文獻：

1. Trujillo, C. A. et al. Science 371, eaax2537 (2021).

2. Dannemann, M. et al. Stem Cell Rep. 15, 214–225 (2020).

原文以Neanderthal-like 'mini-brains’ created in lab with CRISPR標題發(fā)表在 2021年2月11日的《自然》的新聞版塊上