本文題目:EGFR突變非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療決策的放療視角

本文作者:王鑫 王恩敏

作者單位:復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科射波刀中心

IPASS研究開啟了EGFR突變非小細(xì)胞癌靶向治療的精準(zhǔn)時代,，隨后十項靶向藥物相關(guān)的隨機(jī)對照臨床研究奠定了靶向藥物EGFR-TKIs 一線治療的地位[1]。2019年NCCN 指南推薦EGFR-TKIs是EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案,，這其中包括一代靶向藥物吉非替尼,、厄洛替尼、?？颂婺?；二代靶向藥物達(dá)可替尼、阿法替尼,；三代靶向藥物奧希替尼（泰瑞沙）,、阿美替尼[2-3]。另外還包括與抗血管新生及化療的聯(lián)合治療方案[4],。一代EGFR TKIs問世至今,，無進(jìn)展生存（PFS）只有10個月左右，總生存時間（OS）也大致在20個月余,。2019年FLAURA研究結(jié)果提示一線使用泰瑞沙單藥治療實現(xiàn)了史上最長的PFS和OS,，患者的PFS可以達(dá)到18.9個月，OS可以達(dá)到約38.6個月[5],。

靶向藥物療效如此優(yōu)越的情況下,，對EGFR突變肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療策略帶來了巨大的改變，引起了諸多的爭議,。比如,，EGFR-TKI與放射治療的開展時機(jī)及模式：誰先誰后？聯(lián)合or單用,？另外,，選擇哪一種放射治療方式（尤其是寡轉(zhuǎn)移灶1-3個/3-5個）：全腦放療（WBRT）,？放射外科SRS？SRS+WBRT?

放射治療介入的必要性      

大家比較熟悉的FLAURA研究[5]奠定了泰瑞沙一線治療的地位,。對腦轉(zhuǎn)移亞組人群進(jìn)行分析我們可以發(fā)現(xiàn)關(guān)于腦轉(zhuǎn)移用藥的一些細(xì)節(jié)數(shù)據(jù),。在總556例研究對象中有 116例為初始腦轉(zhuǎn)移患者，所占比例為20.9%,，泰瑞沙組53例,，對照組（一代藥物吉非替尼或厄洛替尼）63例。靶向治療顯著延長了腦轉(zhuǎn)移患者PFS,，三代靶向藥物泰瑞沙PFS 15.2 m 明顯好于一代靶向藥物的9.6m（如圖1所示）,，同時顯著降低了患者腦部進(jìn)展的風(fēng)險，1年時中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展風(fēng)險泰瑞沙8%, 一代靶向藥物則高達(dá)24%,。另外,，靶向藥物治療維持疾病控制的時間較長，泰瑞沙可以達(dá)到17.2m,，一代靶向藥物也有8.5m,。在3年時仍接受一線研究藥物治療的泰瑞沙組仍有28%， 對照組（9%）,。通過以上數(shù)據(jù)可以說,，小分子靶向TKI藥物作為肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療已經(jīng)交出了一份令人鼓舞的答卷（圖2）。既然效果這么好,，那在靶向藥物治療基礎(chǔ)上還有沒有必要做放射治療?

圖1 腦轉(zhuǎn)移亞組人群無疾病生存分析

圖 2 肺腺癌腦內(nèi)單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤,，磁共振增強顯示右側(cè)中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤伴腦水腫（A），病人左下肢無力,，肺腺癌基因檢測證實EGFR突變,，一線口服泰瑞沙治療后2個月腫瘤明顯縮小，腦水腫消失（B）,，病人左下肢恢復(fù)正常,。

細(xì)看一下FLAURA研究中病灶控制相關(guān)的數(shù)據(jù)。靶向藥物起效時間約為6周,，并非立竿見影,。所以如果是有癥狀腦轉(zhuǎn)移還是推薦及早進(jìn)行放射治療，這個目前基本上也沒有爭議,。而對于無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者要怎樣選擇呢,？從藥物有效率看，靶向藥物初始有效率較高,，泰瑞沙ORR(客觀緩解率）高達(dá)80%,，一代藥物ORR也有75%。藥物無效進(jìn)展（PD）的比例非常低,，泰瑞沙1%,，一代藥物也僅有5%,。但是服藥后，病灶完全緩解（CR)比例微乎其微,，泰瑞沙3%,，一代藥物僅有1%，這意味著一線單用靶向治療(無論是三代還是一代藥物）絕大部分為部分緩解及穩(wěn)定患者,，也就是說影像學(xué)上腦轉(zhuǎn)移病灶將持續(xù)存在（如圖3所示）,。而從病灶退縮程度上看，最佳緩解深度泰瑞沙組為54.7%,，一代藥物為48.5%,，近半數(shù)患者體積縮小不到一半，而這些細(xì)胞大部分都是耐藥克?。ㄈ鐖D4所示）,。由于血腦屏障的存在，腦部藥物濃度低于體部,，一旦耐藥,，腦部出現(xiàn)進(jìn)展概率非常高。特別是根據(jù)寡病灶多階梯瀑布效應(yīng),，當(dāng)患者體內(nèi)病灶有限時，潛在可治愈,，是重要的治療時機(jī),。積極采用局部治療，可以轉(zhuǎn)化為無疾病狀態(tài),，因此在靶向藥物基礎(chǔ)上加入局部治療至關(guān)重要,。 

圖3  Flaura研究中疾病控制情況

完全緩解(CR, complete response):所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn),，且腫瘤標(biāo)志物正常,，至少維持4周。

部分緩解(PR, partial response):靶病灶最大徑之和減少≥30%,，至少維持4周,。

疾病穩(wěn)定(SD, stable disease):靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD,。

疾病進(jìn)展（PD, progressive disease):靶病灶最大徑之和至少增加≥20%,，或出現(xiàn)新病灶。

客觀緩解率（ORR,，Objective Response Rate):指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時間的病人的比例,，包括CR+PR的病例。

疾病控制率（DCR,，disease control rate）：指疾病控制的概率,，包括CR+PR+SD的病例,。 

圖4  FLAURA研究中靶向藥物一線治療腦轉(zhuǎn)移病灶最大緩解深度

疾病控制率（DCR，disease control rate）：指疾病控制的概率,，包括CR+PR+SD的病例

放射治療介入的時機(jī)

那放射治療到底要在什么時機(jī)加入,？目前臨床上我們經(jīng)常遇到三種情況, 這三種情況將演變成三種不同的治療策略。第一種放射治療先行,，聯(lián)合靶向藥物,，進(jìn)展后根據(jù)基因檢測情況再進(jìn)行后續(xù)治療，好處是可以快速緩解癥狀,，目前采取該種策略的可能大多數(shù)都是放療科醫(yī)生（如圖5所示）,。另一個策略是先靶向藥物治療，進(jìn)展后再進(jìn)行放療,，好處是可以規(guī)避放療的風(fēng)險,，目前這個策略被大部分內(nèi)科醫(yī)生所采用。第三種策略衍生于寡殘留的概念,，先靶向至最大緩解后加放療,，好處是可以減少受照病灶的體積，避免額外的腦組織損傷,。因此到目前為止,，在靶向基礎(chǔ)上，放射治療介入的時機(jī)尚無定論,。有一些臨床研究在推進(jìn),。從放射治療的角度，更傾向第一,、三種治療策略,。理由為：首先，放射外科技術(shù)的進(jìn)步規(guī)避了全腦放療對認(rèn)知功能的影響,，通過控制劑量可以進(jìn)一步降低腦放射性損傷的概率,；另外，靶向藥物都有耐藥時間,，即便奧西替尼作為一線治療延長了疾病控制時間,，一旦耐藥由于耐藥機(jī)制復(fù)雜性，很難找到特別有效的治療方案,。在此基礎(chǔ)上,，我們需要做的就是通過局部治療消滅耐藥腫瘤細(xì)胞克隆，增加局部控制率,，盡量延長靶向藥物發(fā)生耐藥的時間,。

 圖5 女性病人因頭疼磁共振檢查發(fā)現(xiàn)右頂葉、左額葉、左額葉深部,、左小腦多發(fā)腫瘤（A,、B、C,、D）,，肺部CT發(fā)現(xiàn)右肺上葉腫瘤，穿刺活檢證實為肺腺癌,，基因檢測證實EGFR突變,。病人選擇射波刀治療腦內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，肺癌射波刀治療,，與此同時口服易瑞沙治療,。射波刀治療后3個月腦內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤全部消失，病人繼續(xù)口服易瑞沙治療,。射波刀治療后4年半復(fù)查腦部磁共振未見腫瘤復(fù)發(fā),，未出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移瘤，目前病人已經(jīng)高質(zhì)量生存6年,。

放射治療方式的選擇

在過去10年里,，腦轉(zhuǎn)移瘤的治療模式正進(jìn)行著巨大的轉(zhuǎn)變。2012年Leksell伽瑪?shù)赌陼ｉT對腦轉(zhuǎn)移瘤做了總結(jié),，指出腦轉(zhuǎn)移瘤是放射外科治療關(guān)注的熱點,。從最初的手術(shù)、WBRT到SRS,，可以看到放療數(shù)量增加,，而手術(shù)治療數(shù)量在減少。特別是2012年之后,，隨著先進(jìn)放療設(shè)備的產(chǎn)生，靶向藥物的應(yīng)用,，SRS的應(yīng)用逐年增多,，而全腦放療在下降。

首先值得注意的是,，對于有限個數(shù)腦轉(zhuǎn)移,，指南推薦SRS優(yōu)先，不建議進(jìn)行局部加量+全腦的聯(lián)合治療模式,，因為在SRS基礎(chǔ)上加入WBRT,，雖然略微提升了局部控制率和降低顱內(nèi)轉(zhuǎn)移率，但OS沒有差別,，反而造成明顯的認(rèn)知功能下降[6-7],，所以SRS+WBRT這個模式指南上是被刪除的。那到底多少是有限個數(shù)？之前嚴(yán)格的講是3個及以下,，但是有逐漸放寬趨勢,，4個甚至5個。

多發(fā)腦轉(zhuǎn)移情況下SRS 及WBRT如何選擇,，進(jìn)行決策的焦點在于認(rèn)知功能下降,。WBRT后6個月認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高達(dá)50％，體現(xiàn)在學(xué)習(xí),、記憶,、思維、信息加工處理,、推理,、判斷以及語言表達(dá)等多方面異常[5]。對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移實施SRS治療進(jìn)行闡述的一篇最重要文獻(xiàn)是發(fā)表于Lancet Oncology上的日本多中心觀察性研究,，包含了1194例采用Leksell伽瑪?shù)吨委煹哪X轉(zhuǎn)移瘤患者,，生存曲線圖顯示，2-4個,，5-10個轉(zhuǎn)移瘤患者間生存相仿[8],。而實際上腦膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率，治療并發(fā)癥上也無明顯差異,。腦轉(zhuǎn)移瘤的總體積而不是腫瘤個數(shù)才是獨立的預(yù)后因素,。按現(xiàn)有證據(jù)，對4-10個多發(fā)腦轉(zhuǎn)移來說SRS也是優(yōu)選策略,，由于生存時間的延長,，應(yīng)盡量規(guī)避全腦放療帶來的副作用，不僅要讓患者活著,，還要讓患者活的更好,。因此在2018年指南上修訂了有限定義，在個數(shù)基礎(chǔ)上加入了體積因素,，指出SRS可以用來治療廣泛腦轉(zhuǎn)移,。但是這個也需要考慮臨床實際情況，如果遇到彌漫性散在點狀轉(zhuǎn)移可能還是需要考慮選擇全腦放療,。

總結(jié)

總的說來,，肺癌腦轉(zhuǎn)移的診治涉及學(xué)科眾多，包括神經(jīng)外科,、放射外科,、放療科、化療科,、影像科,、病理科......另外需要考慮各種治療方式的聯(lián)合應(yīng)用，其中包括藥物及放射治療的應(yīng)用順序、協(xié)同作用和毒副作用）,，還需要根據(jù)患者本身的一般狀態(tài)及伴隨疾病做出個體化的治療決策,。因此，肺癌腦轉(zhuǎn)移需要一個密切合作的MDT團(tuán)隊對患者進(jìn)行診治及全程管理,。

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