腦轉(zhuǎn)移治療難度大,，縮短肺癌患者的生存時間

腦轉(zhuǎn)移包括腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移(BM)和腦膜轉(zhuǎn)移(LM),。腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移最常見的部位為大腦半球，其次為小腦,、腦干,。腦膜轉(zhuǎn)移較腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移較少見，但預后更差,。

癌細胞一旦擴散至腦部,，會破壞腦組織，引起炎癥和腫脹,，從而壓迫腦組織而產(chǎn)生相應的癥狀,。其中約有30%的腦轉(zhuǎn)移患者在發(fā)現(xiàn)時沒有任何癥狀，但是一旦被發(fā)現(xiàn),，預后極差,，生存期僅有1-2個月。

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療一直是臨床公認的難點,，主要在于血腦屏障作為人體天然的屏障,，阻擋了大部分藥物進入顱內(nèi)的血液循環(huán)。

靶向藥逆轉(zhuǎn)腦膜轉(zhuǎn)移,，總生存時間提高3倍,！

奧希替尼作為第三代EGFR靶向藥物，不僅能高效抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變,，也可以一線使用使肺癌晚期患者中位PFS(無疾病進展生存期)顯著延長,。

與第一代和第二代EGFR靶向藥相比，奧希替尼具有更好的血腦屏障穿透能力,。前不久發(fā)表于《Journal of Thoracic Oncology》的一篇研究證實了奧希替尼對EGFR突變陽性的軟腦膜轉(zhuǎn)移非小細胞肺癌患者的顯著療效：無論T790M突變狀態(tài)如何,，患者的OS(總生存期)均得到改善。

該研究共入組351名確診存在軟腦膜轉(zhuǎn)移的晚期非小細胞肺癌患者,其中有46例患者在初次診斷或術(shù)后首次復發(fā)時出現(xiàn)軟腦膜轉(zhuǎn)移,，其余305例患者在隨訪期間出現(xiàn)軟腦膜轉(zhuǎn)移,，發(fā)生軟腦膜轉(zhuǎn)移的中位時間為18.9個月，而在351名患者中有88名患者存在EGFR T790M突變。

試驗中將患者分為兩組,，有110例患者接受了奧希替尼治療,，剩余241例患者未接受奧希替尼的治療。

在研究結(jié)果方面,，可謂“大豐收”！

• 對于研究總?cè)巳?，軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的中位OS為8.1個月,，同時T790M突變狀態(tài)對OS無顯著影響，但未知T790M突變狀態(tài)的患者OS較低,，僅6.5個月,。   

• 接受奧希替尼治療的患者（110例）的中位OS為17.0個月，未接受奧希替尼治療的患者（241例）的中位OS為5.5個月,，總生存時間相差了3倍,，強力展示了奧希替尼治療NSCLC軟腦膜轉(zhuǎn)移的顯著療效！

   

• 需要注意的是,，在該研究中,，接受奧希替尼標準劑量(80 mg)治療的患者OS為18.2個月，高劑量(160m)者的OS為16.7個月,，這說明高劑量的奧希替尼并沒有改善患者的OS,。

低劑量的藥物既可以發(fā)揮出療效，同時也大大減少藥物副作用的產(chǎn)生,。

打破肺癌腦轉(zhuǎn)移難題,，讓癌細胞無處可藏

近年來放射治療技術(shù)的進步和分子靶向治療的迅速發(fā)展為晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供了更多的治療手段，在一定程度上提高了肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存期及生活質(zhì)量,。

總體來說,，對于無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，可先行全身治療,；對于有癥狀腦轉(zhuǎn)移而顱外病灶穩(wěn)定的患者,，應積極行局部治療。

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局部治療

• 對于1~4個腦轉(zhuǎn)移灶患者，推薦外科手術(shù)切除或立體定向放射治療,；如果腦轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除后需要對該部位進行放療,，首選立體定向放射治療，而不常規(guī)推薦全腦放射治療,。EORTC 22952-26001研究顯示,，1~3次腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)或腦部立體定向放療后的輔助全腦放療能降低顱內(nèi)復發(fā)率和顱內(nèi)腫瘤病灶進展致死率，但未能延長生存時間,，并且全腦放療可能會帶來神經(jīng)認知功能損傷的長期效應,。

• 對于腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目在5~10個，推薦腦部立體定位放療或全腦放療,。

• 若患者顱高壓癥狀明顯,、腦室擴張、脫水劑無法緩解高顱壓癥狀及無梗阻性腦積水證據(jù)時,，推薦行腦室外引流或腦室-腹腔分流,。

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化療

• 對于非鱗癌NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，推薦培美曲塞聯(lián)合順鉑化療,。GFPC07-01研究提示順鉑聯(lián)合培美曲塞可以提高腦轉(zhuǎn)移病灶的緩解率和總生存期,，提示培美曲塞可成為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者一個有效的治療選擇。

• 對于既往接受過全腦放療或全身化療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,，可應用替莫唑胺,。替莫唑胺能透過血腦屏障，對于控制NSCLC腦轉(zhuǎn)移有較好的療效,。此外替莫唑胺與全腦放療序貫或同步應用,，尤其是同步應用，可提高顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的疾病控制率,。

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靶向治療

• EGFR突變：一線治療優(yōu)先推薦三代EGFR-TKI(奧希替尼),。奧希替尼具有較強的血腦屏障穿透能力，對合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者具有很好的療效,。FLAURA研究顯示,，在EGFR敏感突變的NSCLC 包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移患者中，與目前標準一線治療(厄洛替尼或吉非替尼)相比,，奧希替尼將腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS延長至15.2個月,，并降低了CNS進展風險。

• ALK突變：一線治療推薦一代TKI聯(lián)合放療或新一代TKI單藥治療,?？诉蛱婺嶂委熀竽X轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，使用克唑替尼治療時,，建議針對腦轉(zhuǎn)移灶同時進行放療,。阿來替尼等新一代 ALK-TKI藥物對腦病灶控制良好,，可以單一藥物治療，觀察1~3個月后,，若病灶最大直徑縮小不到30%時可聯(lián)合放療,。

• 聯(lián)合治療：在靶向治療期間進展時推薦繼續(xù)靶向治療的同時聯(lián)合局部治療(立體定向放療/ 全腦放療/手術(shù))或更換新一代靶向藥。多個回顧性分析顯示,，驅(qū)動基因陽性患者靶向治療后腦部病灶局部進展后,，繼續(xù)靶向治療聯(lián)合局部治療PFS可繼續(xù)延長4~11個月。

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抗血管生成藥物

• 貝伐單抗：對于驅(qū)動基因陰性的非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,，推薦貝伐珠單抗聯(lián)合化療,。BRAIN研究顯示貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑化療可顯著延長患者的無疾病進展期,；此外，貝伐單抗對于激素不敏感的腦水腫效果顯著,。

• 安羅替尼：安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑,，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。ALTER 0303研究證實,，無論是腺癌患者還是鱗癌患者,，安羅替尼均能帶來顯著PFS和OS獲益。

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免疫治療

• 帕博利珠單抗：對于驅(qū)動基因陰性的非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,，也可一線選擇K藥聯(lián)合化療,。KEYNOTE-189研究顯示，對比單純化療,，K藥聯(lián)合化療可顯著延長患者的總生存時間（19.2個月vs7.5個月）,。

• 納武利尤單抗：納武單抗與化療相比，中位OS可延長近2個月（8.4個月vs6.2個月）,。

• 阿替利珠單抗：OAK研究顯示阿特珠單抗可延長腦轉(zhuǎn)移患者的OS,，且降低腦轉(zhuǎn)移患者的死亡風險。

• 聯(lián)合治療：免疫治療聯(lián)合放療具有遠隔/協(xié)同效應,；KEYNOTE-001研究顯示免疫治療同步放療可延長腦轉(zhuǎn)移患者的OS,，且減少新病灶數(shù)。

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鞘內(nèi)注射化療藥物

對于全身治療無效的腦膜轉(zhuǎn)移患者,，可考慮鞘注化療藥物,，可供選擇的鞘注化療藥物有甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派,。但這僅限于最后選擇,！

但真實世界中，肺癌腦轉(zhuǎn)移有多種情況,，需要結(jié)合病情制定不同的治療方案,。

警惕肺癌腦轉(zhuǎn)移的這些癥狀！

肺癌腦轉(zhuǎn)移早期，癥狀并不明顯,，僅可通過影像學檢查診斷,。當轉(zhuǎn)移數(shù)目較多時，患者可出現(xiàn)頭痛,、頭暈,、視力模糊等癥狀。當腦部腫瘤在顱內(nèi)生長出現(xiàn)壓迫腦脊液時,，可造成腦積水使顱內(nèi)壓增高,。

顱內(nèi)壓增高時主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐和視神經(jīng)乳頭水腫,，這種頭痛和平常生活中的頭痛有區(qū)別,，往往是劇烈頭痛，伴頻繁的嘔吐,，嘔吐后頭痛不緩解,。此外還可出現(xiàn)血壓升高、視物障礙,、意識障礙,、大小便失禁等。當發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移時,，主要出現(xiàn)腦膜刺激癥狀,，如頭痛、嘔吐,、頸項強直,、認知障礙、癲癇發(fā)作等,。

總體來說,，肺癌腦轉(zhuǎn)移主要就是一個顱內(nèi)壓增高和局部病灶破壞的癥狀。日常生活中,，無緣無故出現(xiàn)頭痛,、頭暈、噴射性嘔吐時,，就要警惕肺癌腦轉(zhuǎn)移,。

責任編輯：覓健科普君