《Neurooncology Practice》雜志2020年10月刊載[17;8(1):75-80.] 美國Iyad Alnahhas, Appaji Rayi, Joshua D Palmer,等撰寫的《VEGF受體抑制劑在預(yù)防腦放射性壞死中的作用:一項回顧性隊列研究The role of VEGF receptor inhibitors in preventing cerebral radiation necrosis: a retrospective cohort study 》(doi: 10.1093/nop/npaa067. ),。

背景:

放射性壞死(RN)是腦腫瘤放射治療后的一個潛在并發(fā)癥,。推測血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在RN的病理生理過程中起重要作用。貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種抗VEGF-A的單克隆抗體,，常用于治療RN,。本研究的目的旨在評估作為口服酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)的VEGF受體(VEGFR)抑制劑，是否可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)RN,。

原發(fā)性腦瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存時間長歸功于更好的系統(tǒng)性治療,和增加使用的同步（concomitant ）化療和以更新的輻射模式(即基于LINAC-立體定向放射外科(SRS)或伽瑪?shù)斗派渫饪?/span>治療)進行的放療(RT),放射治療的遲發(fā)毒性（late toxicities of radiation treatments）變得更加相關(guān),。更具體地說，據(jù)估計,，腦放射性壞死(RN)的風險主要在5%至10%之間,。某些腫瘤組織學亞型，如腎細胞癌(RCC),、肺腺癌和BRAF陰性黑色素瘤,，會增加RN的風險。RN可導(dǎo)致嚴重的并發(fā)癥發(fā)病率,，因為患者經(jīng)常表現(xiàn)出頭痛,、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和癲癇發(fā)作。尚不清楚RN的病理生理機制,，但有假設(shè)認為VEGF發(fā)揮了重要作用,。目前尚不清楚是何種患者/腫瘤特征導(dǎo)致某些患者發(fā)生了RN，而其他患者則沒有,。

RN的治療包括使用皮質(zhì)類固醇,。然而，糖皮質(zhì)激素往往不能控制RN,，因為有多種副作用,，其并非最佳的長期管理?？尚械氖中g(shù)切除提供了很好的控制,。考慮到血管內(nèi)皮生長因子在RN中的作用,，貝伐珠單抗(一種抗血管內(nèi)皮生長因子- a的單克隆抗體)的試驗成功率很高,。VEGF- a是VEGF家族的成員，激活VEGF受體(VEGFR) 1和2,。VEGF-A/VEGFR2(由激酶插入結(jié)構(gòu)域受體編碼[encoded by kinase insert domain receptor])主要負責腫瘤血管生成,。貝伐珠單抗是一種靜脈輸注，在RN環(huán)境下,，每2周給藥7.5 mg/kg,，共4次。然而,，從我們和其他人的經(jīng)驗來看,，貝伐珠單抗治療后確實發(fā)生RN復(fù)發(fā),。此外，貝伐珠單抗可能有顯著的副作用,，通常禁忌用于血栓栓塞性疾病患者或顱內(nèi)出血傾向較高的病理,，如鱗狀細胞癌。其他治療方案包括高壓氧,，Boswellia serrata(齒葉乳香樹提取物）, pentoxyifylline (Trental)（己酮可可堿）和維生素E (NCT01508221),。然而，它們用于治療RN的證據(jù)還沒有很好地建立,，而且僅限于小型研究,。

盡管貝伐珠單抗取得了成功，但口服VEGFR抑制劑在RN中的作用仍不清楚,。VEGFR抑制劑是一組口服酪氨酸激酶抑制劑(TKIs:舒尼替尼,，索拉非尼，阿希替尼,，帕佐帕尼和卡博替尼)（sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib, and cabozantinib）,。這些TKIs大多抑制VEGFR1至3，通常耐受性良好,，主要是胃腸道毒性,，較少的是血液毒性。由于假定VEGF在RN的發(fā)病機制中的作用和抑制VEGF與貝伐單抗治療的成功RN,我們的研究旨在評估是否VEGFR TKIs可以預(yù)防或改善RN的放射影像表現(xiàn),，且可以作為替代口服治療RN的管理,。我們研究了RN的發(fā)展和VEGFR TKIs的使用之間的時間關(guān)系。VEGFR TKIs通常用于腎細胞癌(RCC),，因此,，我們的研究人群包括RCC和腦轉(zhuǎn)移瘤的患者。

方法:

我們回顧性研究了2011年1月1日至2019年4月30日期間在俄亥俄州立大學詹姆斯癌癥中心(Ohio State University James Cancer Center)遇到的102例腎細胞癌和腦轉(zhuǎn)移瘤患者,。我們確定了發(fā)生RN的患者,，并分析了VEGFR TKIs的使用與RN發(fā)生之間的時間關(guān)系。

結(jié)果:

放射治療包括基于LINAC的立體定向放射治療,、分割立體定向放射治療或伽瑪?shù)斗派?/span>外科治療后,，累積發(fā)生RN的發(fā)生率為13.7%。服用TKIs和未服用TKIs的患者的累計RN發(fā)生率比較,，差異無統(tǒng)計學意義(分別為9.9%和11.5%,，P =0.741)。服用TKIs的患者發(fā)生RN的中位時間僅在數(shù)字上較短(151天vs 315天,，P =0.315),。1例患者在停止卡博替尼（cabozantinib）后發(fā)生了RN。8例患者在服用卡博替尼（cabozantinib）,、帕唑替尼（pazopanib）或舒尼替尼（sunitinib）時發(fā)生了RN,。一名患者在活躍的RN期間開始服用阿希替尼（axitinib），隨后沒有顯著改善,。

討論：

腦RN表現(xiàn)出顯著的并發(fā)癥發(fā)生率,，并且通常給診斷和管理帶來挑戰(zhàn)性。VEGF被認為在RN的發(fā)病機制中起一定作用,。

貝伐珠單抗是一種抗VEGF-A的單克隆抗體,，是一種廣泛應(yīng)用于RN的治療藥物，具有良好的應(yīng)答率,。然而,，貝伐珠單抗治療后確實會發(fā)生RN的復(fù)發(fā)。VEGFR TKIs在RN中的作用尚未被研究,。我們進行了這項回顧性隊列研究,，以評估VEGFR TKIs是否可以預(yù)防或改善RN的影像學表現(xiàn)。我們選擇一組RCC和腦轉(zhuǎn)移瘤患者是因為FDA已經(jīng)批準了多種VEGFR TKIs用于RCC的管理,。在我們的隊列中,，腦RN的總累積發(fā)生率為13.7%，中位隨訪時間為195天(范圍12-2861天),。服用TKIs的患者與未服用TKIs的患者的累計RN發(fā)生率比較,，差異無統(tǒng)計學意義(分別為9.9%和11.5%)。

同樣,，上述兩組患者發(fā)生RN的中位時間(分別為151天和315天)也沒有統(tǒng)計學上的顯著差異,。先前報道的腎細胞癌和腦轉(zhuǎn)移瘤患者的RN范圍為8%到10%。2此外,，在我們的隊列中,，有一位患者在停止使用卡博替尼（cabozantinib）后不久就發(fā)生了RN，因此我們認為卡博替尼可能阻止了他的RN,。其他大多數(shù)患者在使用卡博替尼,、帕唑替尼或舒尼替尼時發(fā)生了RN。1例患者在活躍的RN期間開始服用阿希替尼,，但無后續(xù)改善,。文獻與以前類似報道的結(jié)果不同。一項對326例RCC和腦轉(zhuǎn)移瘤患者的回顧性研究報告,，RN的發(fā)生率高達9%,。在SRS 30天內(nèi)使用TKI與12個月放射性壞死發(fā)生率顯著增加相關(guān)(10.9% vs 6.4%， P =0.040),。然而,，TKI治療的持續(xù)時間沒有被考慮在內(nèi)。另一項研究也報道了在伴有腦轉(zhuǎn)移瘤的RCC患者中，使用SRS同時使用VEGFR TKIs與單獨使用SRS相比,，在12個月的累積RN發(fā)生率增加(分別為14.3%和6.6%,，P =0.04)。另一方面,，一項回顧性研究對106例RCC和腦轉(zhuǎn)移瘤患者進行了SRS聯(lián)合索拉非尼或舒尼替尼治療,，中位隨訪14.7個月后沒有發(fā)生RN。目前還不清楚為什么VEGF單克隆抗體比VEGFR TKIs有更好的效果,。貝伐珠單抗治療RN的療效提示VEGF在RN的發(fā)病機制中起著重要作用,。其他病因包括炎癥標志物和細胞因子(TNF-α， IL-1和IL-6)的過表達,。人們認為貝伐珠單抗不能通過血腦屏障(BBB),，可能通過隔離血清中的VEGF來顯示其對大腦的影響。此外,，對于TKI藥物及其穿越血腦屏障的能力,，目前還沒有可靠的臨床藥效學研究。小型研究表明舒尼替尼通過血腦屏障的轉(zhuǎn)運受限,，但尚不清楚阿希替尼和帕唑替尼通過血腦屏障的能力,。同樣，關(guān)于卡博替尼及其穿透血腦屏障的能力,，也沒有可靠的臨床數(shù)據(jù),。另一方面，假設(shè)VEGFR TKIs是放射性增敏劑,，考慮到該患者的生存改善,，可能導(dǎo)致RN風險增加?？傊?，我們的研究表明TKIs并不能持續(xù)地預(yù)防RN的發(fā)生。然而,，值得注意的是,，尚不清楚貝伐珠單抗在RN預(yù)防中的作用，也不可能進行直接比較,。此外,，對在TKI-naive（初治）患者中使用VEGFR TKIs的潛在治療活性尚無定論，因為我們的隊列中只有一名RN患者在發(fā)生RN后開始了TKI治療,。后續(xù)研究需要進一步闡明VEGFR TKIs在RN中的治療作用,。

結(jié)論:

VEGFR TKIs不能持續(xù)預(yù)防RN。VEGFR TKIs對RN的治療作用值得進一步研究,。