7.4.6 治療策略

7.4.6.1 未治療過的透明細(xì)胞轉(zhuǎn)移性RCC患者的治療

派姆單抗加阿昔替尼、納武單抗加卡博替尼和侖伐替尼加派姆單抗的組合是所有IMDC風(fēng)險組患者的標(biāo)準(zhǔn)療法,，伊匹單抗加納武單抗用于IMDC中高?；颊?圖7.1)。因此,，VEGFR-TKIs單獨用藥在一線mRCC中的作用已被取代,。對于在這種情況下不能接受或耐受免疫檢查點抑制的患者，舒尼替尼,、培唑帕尼和卡博替尼(IMDC中高危疾病) 仍然是替代治療選擇(圖7.1),。

在mRCC中確定了靶向治療的順序，并最大化了治療效果,。派姆單抗加阿昔替尼,、納武單抗加卡博替尼、侖伐替尼加派姆單抗和納武單抗加伊匹單抗是一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)療法,。一線免疫檢查點抑制劑對后續(xù)治療的影響尚不清楚,。缺乏關(guān)于在一線治療對納武單抗加伊匹單抗或TKI加IO難治疾病患者的隨機(jī)數(shù)據(jù)，且可用隊列有限,?？ú┨婺岷桶⑽籼婺岬那罢靶詳?shù)據(jù)可用于正在進(jìn)行免疫治療的患者，但這些研究不僅限于一線研究,，還涉及子集分析,，而且對于確定性結(jié)論而言太小。

一線免疫聯(lián)合治療進(jìn)展后的VEGFR-TKI療法的回顧性數(shù)據(jù)是存在的,，但有明顯的局限性,。當(dāng)綜合考慮這些數(shù)據(jù)時，在免疫療法/免疫療法或免疫療法/VEGFR聯(lián)合治療后,，推薦一種VEGFR-TKI而不是另一種為時尚早(圖7.2),。在阿昔替尼加派姆單抗聯(lián)合治療后,，建議將進(jìn)展期的VEGFR-TKI換為卡博替尼或以前未使用過的任何其他TKI藥物。

專家小組不支持使用mTOR抑制劑,，除非VEGF靶向治療被禁用,，因為在mRCC中它們已被其他以VEGF為靶標(biāo)的治療方法勝過。在免疫檢查點抑制劑聯(lián)合和隨后的VEGF靶向治療后,，三線治療藥物的選擇尚不清楚,。除了免疫檢查點阻斷的再次用藥之外，專家小組推薦了一種被批準(zhǔn)用于VEGF難治性疾病的后續(xù)治療藥物,?？ú┨婺崾俏ㄒ痪哂蠷CT數(shù)據(jù)顯示生存優(yōu)勢的VEGF難治性疾病的藥物，應(yīng)優(yōu)先使用,。阿昔替尼在VEGF難治性疾病中具有陽性PFS數(shù)據(jù),。索拉非尼和依維莫司在治療VEGF難治性疾病方面均優(yōu)于其他藥物，因此吸引力較小,。侖伐替尼聯(lián)合依維莫司似乎優(yōu)于單獨的依維莫司,，并已根據(jù)隨機(jī)II期數(shù)據(jù)獲得EMA監(jiān)管批準(zhǔn)。盡管只能獲得Ⅱ期的數(shù)據(jù),，但這是一種替代方案,。一項包括使用免疫檢查點抑制劑替沃扎尼患者的研究顯示，替沃扎尼在VEGF難治性疾病中比索拉非尼有PFS優(yōu)勢,。

7.4.6.2 非透明細(xì)胞轉(zhuǎn)移性RCC

沒有關(guān)于非cc-mRCC患者的Ⅲ期臨床試驗的報道,。來自RCC研究的擴(kuò)展訪問計劃和的子集分析表明，這些接受靶向治療患者的療效比ccRCC差,。非cc-mRCC的靶向治療主要集中在西羅莫司,、依維莫司、索拉非尼,、舒尼替尼和派姆單抗。

最常見的非透明細(xì)胞亞型是Ⅰ型乳頭狀和非Ⅰ型乳頭狀RCC,。有一些舒尼替尼和依維莫司的小型單臂試驗,。用依維莫司治療兩種類型pRCC的試驗(RAPTOR)顯示，ITT人群中每次中心審查的中位OS為21.0個月,，中位PFS為3.7個月,。在一項非隨機(jī)化的II期試驗中，與HLRCC相關(guān)的2型乳頭狀RCC是一種由富馬酸水合酶(FH)基因種系突變引起的家族性癌癥綜合征,，評估了每2周靜脈注射貝伐單抗10mg/kg和厄洛替尼每天150mg口服的組合,。聯(lián)合治療方案報告顯示在HLRCC中，ORR為64%(27/42,；95% CI:49–77),，中位PFS為21.1個月(95% CI:15.6–26.6),。47%的患者出現(xiàn)≥ 3級治療相關(guān)不良事件，包括高血壓(34%)和蛋白尿(13%),。

然而,，在對PFS和OS進(jìn)行無效性分析后，一項在73名非cc-mRCC患者(27名pRCC患者))中進(jìn)行的伊維莫司與舒尼替尼交叉設(shè)計的隨機(jī)二期試驗(ESPN)被終止,。最終結(jié)果顯示舒尼替尼占優(yōu)勢的趨勢不顯著(6.1個月比4.1個月),。根據(jù)一項包括ESPN、RECORD-3和另一項Ⅱ期試驗(ASPEN)的亞組分析的系統(tǒng)綜述,，舒尼替尼和依維莫司仍然是該人群的選擇,，首選舒尼替尼?；加蟹莄c-mRCC的患者應(yīng)酌情轉(zhuǎn)診至臨床試驗,。派姆單抗的療效被研究(n = 165；應(yīng)答率為24%,，PFS 4.1個月[95%CI:2.8-5.6個月] 一年OS率 72%),，但這些結(jié)果基于單臂Ⅱ期研究。由于未滿足的需求很高,，派姆單抗在這種情況下可以讓步,。

亞組分析顯示，在具有肉瘤樣特征的腎臟腫瘤中,，PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA4或VEGF靶向治療的結(jié)果令人印象深刻,。貝伐單抗/阿特朱單抗、伊匹單抗/納武單抗,、阿昔替尼/派姆單抗和阿維魯單抗/阿昔替尼均被推薦代替單獨的VEFG靶向治療,。這些選擇比舒尼替尼具有顯著的OS優(yōu)勢，并取代了VEGF靶向治療,。

集合管癌和腎髓樣癌對系統(tǒng)治療高度耐藥,。到目前為止，只有一系列治療方案的病例報告發(fā)表,，在國際注冊機(jī)構(gòu)(RARECARE)或臨床試驗的數(shù)據(jù)可用之前,，無法提供明確的建議。

圖7.1. 關(guān)于轉(zhuǎn)移性ccRCC一線治療的最新EAU指南建議

IMDC=國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌聯(lián)合數(shù)據(jù)庫

*培唑帕尼僅用于中危疾病

[1b]=基于一項隨機(jī)對照Ⅲ期試驗,。

[2a]=基于一項沒有隨機(jī)分組的精心設(shè)計的研究,，或一項隨機(jī)對照試驗的亞組分析。

圖7.2. EAU指南關(guān)于后期治療的建議

IO=免疫治療,；TKI=酪氨酸激酶抑制劑,；VEGF=血管內(nèi)皮生長因子。

[1b]=基于一項隨機(jī)對照Ⅲ期試驗,。

[2b]=一項隨機(jī)對照Ⅲ期試驗的亞組分析,。

[4]=專家意見,。

僅供醫(yī)學(xué)人士參考